I. مقدمه
مفهوم تحقیقات فارماکولوژی ایمنی برای اولین بار در «زمان‌بندی مطالعات ایمنی غیر بالینی برای حمایت از کارآزمایی‌های بالینی» (دستورالعمل‌های M3) و «ارزیابی ایمنی پیش‌بالینی بیوتکنولوژی{2}}داروهای مشتق‌شده» (راهنماهای S6) که توسط ICH در ژانویه 19 منتشر شد، ظهور کرد. آزمایشات بالینی داروها علاوه بر این، دستورالعمل S7A که توسط ICH در سال 2001 تدوین شد، بر ارتباط ارزیابی ایمنی داروها با اهمیت بالینی تأکید کرد.
فارماکولوژی ایمنی در درجه اول اثرات جانبی غیرمنتظره بالقوه را بر روی عملکردهای فیزیولوژیکی اندام ها و سیستم های اصلی هنگامی که داروها در دوزهای درمانی یا بالاتر از آن تجویز می شوند، بررسی می کند. این شامل مشاهده اثرات داروها بر روی سیستم عصبی مرکزی، سیستم قلبی عروقی و سیستم تنفسی، با مطالعات فارماکولوژی ایمنی اضافی یا تکمیلی است که در صورت لزوم انجام می شود.
تحقیقات فارماکولوژی ایمنی بر شناسایی واکنش‌های نامطلوب به داروها متمرکز است و در نتیجه فارماکولوژی عمومی را در ارزیابی‌های ایمنی گنجانده است. در سطح بین المللی، فارماکولوژی عمومی به عنوان یک جزء جدایی ناپذیر از ارزیابی ایمنی دارو طبقه بندی شده است.
II. هدف و اهمیت
اهداف تحقیقات فارماکولوژی ایمنی شامل جنبه های زیر است:
من شناسایی اثرات دارویی غیرقابل پیش‌بینی داروهایی که ممکن است با ایمنی انسان مرتبط باشد.
ii ارزیابی واکنش های نامطلوب دارویی و/یا اثرات پاتوفیزیولوژیکی مشاهده شده در مطالعات سم شناسی و/یا بالینی.
III. مطالعه مکانیسم های مشاهده شده و/یا احتمالی واکنش های نامطلوب دارویی.
از طریق تحقیقات فارماکولوژی ایمنی، می توان به درک اساسی از اثرات دارویی جامع داروها دست یافت. این به ویژه درک تغییرات عملکردی در شاخص های فیزیولوژیکی سیستم عصبی مرکزی، سیستم قلبی عروقی و سیستم تنفسی را قادر می سازد و محدودیت های مشاهدات سمیت عمومی را تکمیل می کند. این آماده سازی تشخیص عوارض جانبی فراتر از اثرات درمانی را قبل از ورود داروی جدید به آزمایشات بالینی به حداکثر می رساند.
III.اصول و الزامات
تحقیقات فارماکولوژی ایمنی، به عنوان یک جزء حیاتی در ارزیابی ایمنی پیش بالینی داروها، عمدتاً از مدل‌های حیوانی تجربی و روش‌های آزمایشگاهی برای ارزیابی و پیش‌بینی واکنش‌های نامطلوب احتمالی داروهای جدید در آزمایش‌های بالینی انسانی استفاده می‌کند. مطابق با دستورالعمل S7A تدوین شده توسط ICH، نکات زیر اصول آن را خلاصه می کند:
i.اصول اساسی
1. مدیریت تجربی
مطالعات ارزیابی ایمنی داروها باید مطابق با قوانین آزمایشگاهی خوب (GLP) باشد. از آنجایی که مطالعات فارماکولوژی عمومی در ارزیابی ایمنی گنجانده شده است، رعایت GLP ضروری است. برای مطالعات فارماکولوژی ایمنی سیستم مهم، رعایت استانداردهای GLP برای مطالعات اضافی یا تکمیلی باید حداکثر شود. با این حال، با توجه به دامنه وسیع تحقیقات فارماکولوژی ایمنی و شرایط آزمایشی پیچیده آن، مانند نیاز به ابزارهای متعدد و مواد بیولوژیکی، از جمله حیوانات و آزمایش‌های آزمایشگاهی، مدیریت تجربی مناسب و حفظ داده‌ها باید حتی در مواردی که الزامات GLP چالش برانگیز است، تضمین شود.
2. طراحی تجربی
برای از بین بردن مؤثر تداخل عوامل غیر درمانی- و اطمینان از دقت علمی، طراحی آزمایشی باید از اصول تصادفی، کنترل‌ها و تکرارها پیروی کند و از اصل "مسائل خاص که نیاز به تجزیه و تحلیل خاص دارند" پیروی کند.
3. روش های تجربی
روش های تجربی باید بر اساس ویژگی های دارو و اهداف بالینی به طور منطقی انتخاب شوند. روش‌های شناخته‌شده بین‌المللی، از جمله فن‌آوری‌ها و روش‌های جدید به‌طور علمی و مؤثر، باید با شاخص‌های مشاهده تا حد امکان به صورت عینی به کار گرفته شوند.
4. مطالعات مرحله ای
تحقیقات فارماکولوژی ایمنی باید در کل فرآیند تحقیق و توسعه داروی جدید انجام شود و می تواند در مراحل انجام شود. آزمایش‌های ترکیبی اصلی برای ارزیابی اثرات داروها بر سیستم عصبی مرکزی، سیستم قلبی عروقی و سیستم تنفسی باید قبل از ورود داروها به آزمایش‌های بالینی کامل شوند. مطالعات فارماکولوژی ایمنی اضافی یا تکمیلی را می توان قبل از تایید تولید تکمیل کرد.
5. داروهای معاف از مطالعات فارماکولوژی ایمنی
الف داروهای موضعی با اثرات فارماکولوژیک واضح و غلظت خون سیستمیک کم یا توزیع حداقل در سایر اندام ها، مانند داروهای پوستی یا چشمی.
ب داروهای سیتوتوکسیک که صرفاً برای درمان بیماران سرطانی پیشرفته استفاده می‌شوند ممکن است از مطالعات فارماکولوژی ایمنی قبل از استفاده اولیه بالینی مستثنی شوند، به استثنای مواردی که مکانیسم‌های اثر جدید دارند.
ج داروهای دیگر با مشخصات فارماکولوژیک و فارماکوکینتیک مشابه، مانند فرمولاسیون نمک جدید، ممکن است برای معافیت از مطالعات فارماکولوژی ایمنی در نظر گرفته شوند.
ii. الزامات اساسی
1. مواد آزمایش
مواد آزمایشی برای مطالعات فارماکولوژی ایمنی باید مطابق با فرآیندهای تولید پایدار و مطابق با استانداردهای کیفیت تهیه شوند. این مواد در حالت ایده آل باید با مطالعات فارماکولوژیک یا سم شناسی مطابقت داشته باشند و با گزارش های بازرسی خود از واحد تولیدی همراه شوند.
2. سیستم های تجربی
مناسب ترین حیوانات یا سایر سیستم های آزمایشی باید برای به دست آوردن اطلاعات علمی معتبر انتخاب شوند. عواملی که در انتخاب سیستم های آزمایشی باید در نظر گرفته شوند عبارتند از پاسخ های فارماکولوژیک، ویژگی های فارماکوکینتیک ماده آزمایش، گونه، سویه، جنسیت و سن حیوانات آزمایش، همچنین حساسیت، پاسخگویی و تکرارپذیری سیستم های آزمایشی، همراه با اطلاعات پس زمینه در مورد ماده آزمایشی. دلایل انتخاب حیوانات/مدل های خاص و سیستم های آزمایشی باید توضیح داده شود.
الف حیوانات آزمایشی رایج عبارتند از: موش، موش صحرایی، خوکچه هندی، خرگوش و سگ. حیوانات آگاه برای مطالعات in vivo ترجیح داده می شوند، با تلاش هایی که برای به حداقل رساندن درد و ناراحتی انجام می شود. اگر بیهوشی لازم باشد، باید به دقت در انتخاب عوامل بیهوشی و عمق بیهوشی توجه شود.
ب سیستم های معمول در شرایط آزمایشگاهی شامل اندام ها و بافت های جدا شده، سلول ها، اندامک ها، گیرنده ها، کانال های یونی و آنزیم ها می باشد. سیستم‌های in vitro می‌توانند برای مطالعات حمایتی، مانند بررسی ویژگی‌های فعالیت مواد آزمایشی یا مطالعه مکانیسم‌های دارویی مشاهده‌شده در آزمایش‌های in vivo مورد استفاده قرار گیرند.
3. اندازه نمونه و کنترل
برای تفسیر علمی نتایج تجربی و برآوردن الزامات آماری، تعداد گروه ها و تعداد حیوانات یا نمونه های آزمایشگاهی در هر گروه باید کافی باشد. به طور کلی، هر گروه از حیوانات کوچک مانند موش و موش نباید کمتر از 10 باشد، در حالی که حیوانات بزرگ مانند سگ نباید کمتر از 6 در هر گروه باشند. به طور کلی توزیع مساوی حیوانات نر و ماده مورد نیاز است. طرح های آزمایشی باید شامل کنترل های منفی و مثبت مناسب باشد.
4. مسیرهای اداری
هنگام طراحی آزمایش‌های کامل{0}}روی حیوانات، مسیر تجویز باید در حالت ایده‌آل با مسیر بالینی مورد نظر مطابقت داشته باشد. اگر چندین مسیر بالینی امکان پذیر باشد، هر مسیر باید متناسب با آن در نظر گرفته شود. دلایل استفاده از راه های مختلف تجویز باید توضیح داده شود.
5. مقدار مصرف یا غلظت:
الف مطالعات In Vivo: مطالعات فارماکولوژی ایمنی باید روابط دوز-واکنش‌های جانبی را مشخص کند. در صورت امکان، روابط پاسخ زمانی (مانند شروع و طول مدت عوارض جانبی) نیز باید مورد مطالعه قرار گیرد. دوزها در فارماکولوژی ایمنی باید شامل دوزهای مؤثر یا محدوده درمانی اثرات عمده دارویی باشد یا از آن فراتر رود. اگر نتایج واکنش نامطلوب در مطالعات فارماکولوژی ایمنی وجود نداشته باشد، بالاترین دوز آزمایش باید در سطحی تنظیم شود که واکنش‌های جانبی متوسطی مشابه آنچه در سایر آزمایش‌های سمیت با روش‌های تجویز و رژیم‌های دوز مشابه ایجاد می‌شود، ایجاد کند. اگر در آزمایش فارماکولوژی ایمنی واکنش‌های نامطلوب در دوز محدود مشاهده نشد، ممکن است از یک دوز واحد استفاده شود.
ب مطالعات آزمایشگاهی: روابط واکنش غلظت-مواد آزمایشی باید تعیین شود. اگر هیچ اثر قابل توجهی مشاهده نشد، محدوده غلظت انتخاب شده باید توجیه شود.
6. فرکانس دوز و زمان مشاهده
تجویز تک دوز معمولاً ترجیح داده می شود. با این حال، اگر ماده آزمایشی پس از تجویز به زمان نیاز دارد تا اثربخش شود، یا اگر مسائل ایمنی در{2}}مطالعات بالینی و/یا بالینی غیرمکرر با دوز- ایجاد شود، فرکانس دوز باید به طور منطقی بر اساس شرایط خاص طراحی شود. نقاط زمانی و مدت زمان مشاهده باید بر اساس فارماکودینامیک و فارماکوکینتیک ماده آزمایشی، حیوانات آزمایشگاهی و پروتکل های مطالعات بالینی انتخاب شوند.
7. پردازش داده ها و نتایج
ارزیابی باید بر اساس سوابق تجربی دقیق، با استفاده از روش های آماری مناسب برای تجزیه و تحلیل کمی و کیفی داده های تجربی باشد. ارزیابی جامع نتایج آماری باید همراه با داده‌های تحقیقاتی فارماکولوژیک، سم‌شناسی، فارماکوکینتیک و سایر داده‌های تحقیقاتی، تجزیه و تحلیل اهمیت بالینی این اثرات دارویی و ارائه توصیه‌هایی برای طراحی تحقیقات بالینی انجام شود.
IV.نتیجه گیری
تحقیقات فارماکولوژی ایمنی نقش مهمی در تضمین ایمنی و اثربخشی داروها قبل از ورود به آزمایشات بالینی ایفا می کند. رعایت اصول و الزامات مشخص شده در دستورالعمل‌های نظارتی، مانند موارد ارائه شده توسط ICH، دقت علمی و قابلیت اطمینان مطالعات فارماکولوژی ایمنی را تضمین می‌کند و در نهایت به توسعه داروهای ایمن و مؤثر برای استفاده بیماران کمک می‌کند.
