تصویربرداری توزیع زیستی کل بدن- در NHP|125I SPECT

درک محل توزیع یک داروی درمانی در بدن بخشی از توسعه داروی پیش بالینی است. فارماکوکینتیک پلاسما می تواند قرار گرفتن در معرض سیستمیک را توصیف کند، اما آنها به خودی خود چیزی در مورد نحوه انتشار یک ترکیب در بافت ها، یا چگونگی تغییر مواجهه{1}} بافتی در طول زمان نمی گویند.

مطالعات توزیع بافت سنتی با نمونه برداری نهایی و تجزیه و تحلیل خارج از بدن اندام های برداشت شده به این سوال پاسخ می دهد. تصویربرداری مولکولی یک مسیر تکمیلی را ارائه می‌دهد: یک رادیونوکلئید مناسب را در مقاله آزمایشی بگنجانید، سپس توزیع ردیاب{1}}مرتبط را در داخل بدن تجسم و کمی کنید، و اندازه‌گیری را در یک حیوان در چند نقطه زمانی تکرار کنید.

موردی از وبینار بیوتکنولوژی Prisysتصویربرداری مولکولی در مدل‌های NHP برای توسعه داروی ترجمه‌ایاین رویکرد را با تزریق داخل وریدی نشان می دهد¹²⁵من -مقاله آزمایشی را در نخستی‌های غیر انسانی (NHP) برچسب‌گذاری کردم. این مطالعه برای دنبال کردن توزیع کل بدن در طول زمان و استخراج اندازه‌گیری‌های سطح اندام از داده‌های تصویربرداری طراحی شد.

این مورد نشان می‌دهد که چگونه تصویربرداری مولکولی یک بعد طولی و فضایی به کار توزیع زیستی معمولی اضافه می‌کند، در حالی که گزینه تأیید ex vivo را برای مطالعاتی که به آن نیاز دارند باز می‌گذارد.

قرار گرفتن در معرض دارو در سراسر بدن یکنواخت نیست. توزیع در اندام‌ها و بافت‌ها بر فعالیت دارویی، تعامل هدف، قرار گرفتن در معرض{1}خارج از هدف و ایمنی تأثیر می‌گذارد.

این برای روش هایی که فعالیت بیولوژیکی آنها به محلی سازی بافت بستگی دارد، بیشترین اهمیت را دارد. بیولوژیک ها، پپتیدها، آنتی بادی ها، داروهای مبتنی بر آنتی بادی-، سلول درمانی، و ترکیبات نشاندار شده رادیویی اغلب نیاز به درک چگونگی حرکت مواد تجویز شده از گردش خون به بافت های هدف و غیر{2}} دارند.

پلاسما PK معمولی قرار گرفتن در معرض سیستمیک را از طریق پارامترهایی مانند Cmax، AUC و کلیرانس توصیف می کند. غلظت پلاسما، با این حال، قرار گرفتن در معرض بافت را پیش بینی نمی کند. دو ترکیب با پروفایل های PK پلاسما مشابه ممکن است به طور بسیار متفاوتی توزیع شوند.

مطالعات توزیع زیستی لایه گمشده را با پاسخ دادن به یک سوال متفاوت تامین می‌کند: ماده تجویز شده کجا می‌رود و سیگنال مرتبط با بافت آن در طول زمان چگونه تغییر می‌کند؟

یک مطالعه توزیع بافت معمولی از نقاط زمانی پایانی از پیش تعریف شده استفاده می کند. حیوانات در هر نقطه معدوم می‌شوند، اندام‌ها جمع‌آوری می‌شوند، و مقدار ماده آزمایشی یا مواد نشان‌دار رادیویی در شرایط خارج از بدن اندازه‌گیری می‌شود.

روش ثابت و ارزشمند باقی می ماند. اندازه‌گیری‌های مستقیم از بافت‌های برداشت‌شده را می‌دهد، و از کارهای پایین‌دستی پشتیبانی می‌کند که تصویربرداری به تنهایی نمی‌تواند انجام دهد، از جمله مشخصات دقیق بیوشیمیایی، هیستوپاتولوژیک، یا سلولی.

محدودیت آن برای کار طولی در طراحی تعبیه شده است. هر حیوان به طور کلی داده های بافتی را در یک نقطه زمانی پایانی ارائه می کند، بنابراین یک دوره زمانی به حیوانات مختلف در نقاط نمونه برداری مختلف نیاز دارد.

تصویربرداری مولکولی ساختار زمانی آزمایش را تغییر می دهد. با یک مقاله آزمایشی با برچسب رادیویی مناسب، می توان از یک موضوع به طور مکرر تصویربرداری کرد و دنباله ای از مشاهدات را به جای اندازه گیری های پایانه مستقل ایجاد کرد.

این طرح درون-موضوع، اطلاعاتی را در مورد توزیع فضایی ردیاب، انباشته شدن ارگان-و تغییر سیگنال در طول زمان به دست می‌دهد. مورد وبینار Prisys اصل را با کل بدن نشان می دهد¹²⁵من در NHP تصویربرداری می‌کنم، تصویربرداری سریال را در چندین نقطه زمانی، کمی‌سازی سطح اندام-و طراحی مطالعه میکرودوز توصیف می‌کنم.

گردش کار دارای چهار مرحله است: انتخاب یک رادیونوکلئید، برچسب گذاری رادیویی مقاله آزمایشی، تصویربرداری in vivo، و تجزیه و تحلیل کمی داده های تصویر.

انتخاب رادیونوکلئید از ویژگی‌های مولکولی مقاله آزمایش، سینتیک بیولوژیکی مورد انتظار و روش تصویربرداری ناشی می‌شود. پلت فرم تصویربرداری مولکولی ارائه شده در وبینار از هر دو رادیونوکلئید PET و SPECT پشتیبانی می کند، از جمله¹⁸F, ⁶⁸گا،⁶⁴مس،⁸⁹Zr،¹²⁴I, ¹¹C, ¹³¹I, ¹²⁵من، و^99mتی سی لیست های ارائه¹²⁵من با نیمه عمر فیزیکی تقریباً 59.4 روز و پپتیدها، پروتئین‌ها و آنتی‌بادی‌ها را در میان ترکیبات برچسب‌گذاری شده قابل اجرا نام می‌برم.

برای رادیونوکلئیدهای طولانی‌تر-مانند¹²⁵I، SPECT/CT می تواند توزیع مواد نشاندار شده رادیویی را در یک پنجره مشاهده گسترده تجسم کند. رادیونوکلئیدهای PET مانند¹⁸F, ⁶⁸گا،⁶⁴مس، و⁸⁹Zr ترکیب‌های مختلفی از ویژگی‌های نیمه عمر، حساسیت و تصویربرداری را ارائه می‌دهد و ممکن است برای مقیاس‌های زمانی بیولوژیکی کوتاه‌تر یا متوسط ​​مناسب باشد.

تولید یک تصویر نقطه پایانی نیست. تصویربرداری کمی مولکولی به کالیبراسیون، پروتکل‌های اکتساب، بازسازی، ناحیه-علاقه-بخش‌بندی اندام، و تبدیل فعالیت اندازه‌گیری شده به یک متریک قابل تفسیر بیولوژیکی بستگی دارد.

یکی از معیارهای مورد استفاده به طور گسترده در تحقیقات توزیع زیستی، درصد دوز تزریقی در هر گرم بافت (%ID/g) است. رادیواکتیویته مرتبط با بافت را نسبت به فعالیت تجویز شده بیان می کند و به جرم بافت نرمال می شود. در جایی که داده های تصویربرداری به طور مناسب کالیبره شده اند و می توان حجم یا جرم اندام را تخمین زد، %ID/g یک چارچوب کمی برای مقایسه توزیع مرتبط ردیاب در بین اندام ها و نقاط زمانی ارائه می دهد.

دقت کمیت‌سازی{0}}به‌دست‌آمده از تصویر به چندین چیز به طور همزمان بستگی دارد: رادیونوکلئید، سیستم تصویربرداری، پارامترهای اکتساب و بازسازی، تصحیح تضعیف و پراکندگی، تقسیم‌بندی اندام، روش‌های کالیبراسیون، و شرایط مطالعه. بنابراین، اندازه‌گیری‌های حاصل از تصاویر باید در چارچوب اعتبارسنجی مطالعه فردی تفسیر شوند.

مورد وبینار از یک تزریق داخل وریدی استفاده شد¹²⁵مقاله آزمایشی را برای بررسی-برچسب زدمتوزیع کل- بافت بدندر NHP ها

به‌جای جمع‌آوری بافت‌ها در یک نقطه زمانی پایانی، تصویربرداری در چند نقطه زمانی انجام شد تا مواد نشان‌دار رادیویی را به صورت طولی دنبال کنند. این مطالعه اطلاعات مکانی را در مورد توزیع کل بدن- تولید کرد و در عین حال امکان مشاهده مکرر حیوانات مشابه را فراهم کرد.

داده‌های تصویربرداری برای ارزیابی سیگنال ردیاب مرتبط با اندام و محاسبه محتوای داروی سطح اندام از جذب اندازه‌گیری شده استفاده شد. این مورد توزیع در بین اندام‌های اصلی را نشان می‌دهد و نشان می‌دهد که چگونه تصویربرداری مولکولی اطلاعات مکانی و زمانی را فراهم می‌کند که نمونه‌برداری پایانه معمولی به تنهایی به راحتی ارائه نمی‌دهد.

توجه داشته باشید که این به عنوان یک نمونه کاربردی از تصویربرداری مولکولی ارائه شده است، نه به عنوان جایگزینی برای تجزیه و تحلیل بافت معمولی. ارزش آن در افزودن یک لایه طولی in vivo به مجموعه داده توزیع زیستی نهفته است.

¹²⁵من با سؤالات بیولوژیکی که از یک پنجره تصویربرداری کوتاه امتداد می‌یابند مناسب هستم. نیمه عمر فیزیکی نسبتاً طولانی-آن اجازه می‌دهد تا مواد نشان‌دار رادیویی در مدت طولانی دنبال شوند. برنامه تصویربرداری مناسب همچنان به فارماکوکینتیک مقاله آزمایشی و استراتژی برچسب گذاری بستگی دارد.

تصویربرداری مولکولی in vivo بیش از یک تصویر از توزیع دارو اضافه می کند. ارزش علمی آن در ترکیب اطلاعات مکانی با اندازه گیری مکرر نهفته است.

اول، تصویربرداری طولی به دنبال تغییرات در سیگنال مربوط به بافت{0}}در همان موضوع می‌آید، که در ارزیابی تغییرات زمانی، سهم تنوع بین-حیوانی را کاهش می‌دهد.

دوم، تصویربرداری از کل بدن، زمینه فضایی را فراهم می‌کند. به جای محدود کردن تجزیه و تحلیل به اندام‌هایی که برای جمع‌آوری ترمینال انتخاب شده‌اند، میدان تصویربرداری نمای وسیع‌تری از جایی که مواد نشان‌دار شده رادیویی می‌روند را پوشش می‌دهد.

سوم، تجزیه و تحلیل کمی تصویر، اندازه‌گیری‌های سطح اندام{0}} را ایجاد می‌کند که مکمل PK پلاسما و داده‌های غلظت بافت معمولی است. این به زمانی کمک می کند که محققین نیاز داشته باشند که قرار گرفتن در معرض سیستمیک را با قرار گرفتن در معرض{2}} بافتی مرتبط کنند.

در نهایت، تصویربرداری می‌تواند از طراحی مطالعات پایانه بعدی خبر دهد. تصویربرداری طولی ممکن است اندام‌ها یا نقاط زمانی را شناسایی کند که مشخصه‌های خارج از بدن را با جزئیات بیشتری تضمین می‌کنند، بنابراین نمونه‌برداری پایانی را می‌توان حول سؤالات بیولوژیکی خاص به‌جای فرضیات از پیش تعریف‌شده بنا کرد.

این کاربردها با نقش گسترده‌تر تصویربرداری مولکولی در توسعه بالینی شرح داده شده در وبینار مطابقت دارند، جایی که تصویربرداری توزیع زیستی، فارماکوکینتیک، تعامل هدف، فارماکودینامیک، ارزیابی اثربخشی و ارزیابی دوز ترجمه را پوشش می‌دهد.

تصویربرداری مولکولی یک جایگزین جهانی برای تجزیه و تحلیل توزیع زیستی پایانه نیست.

اندازه‌گیری‌های به‌دست‌آمده از تصویر، فعالیت در یک حجم تصویربرداری تعریف‌شده را نشان می‌دهند، و دارای وضوح مکانی و محدودیت‌های کمی سیستم تصویربرداری هستند. تصویربرداری همچنین توانایی محدودی برای تشخیص مکان‌یابی خارج سلولی، سلولی یا درون سلولی مواد نشان‌دار دارد.

تجزیه و تحلیل خارج از بدن اندازه گیری مستقیم بافت را فراهم می کند و می تواند با هیستوپاتولوژی، اتورادیوگرافی، بیوآنالیز، یا سایر سنجش های سطح بافت ترکیب شود. این روش‌ها زمانی ضروری باقی می‌مانند که غلظت نهایی بافت یا تعیین خصوصیات مکانیکی مورد نیاز باشد.

در عمل این دو به صورت متوالی یا با هم استفاده می شوند. تصویربرداری مولکولی طولی توزیع کل بدن را مشخص می‌کند و اندام‌ها و نقاط زمانی مهم را مشخص می‌کند. سپس یک گروه پایانی هدفمند اندازه گیری مستقیم بافت و خصوصیات مکانیکی عمیق تر را ارائه می دهد.

طراحی یکپارچه از این نوع، اطلاعات بیشتری را از هر حیوان استخراج می‌کند و در عین حال نقاط قوت تحلیلی روش‌های ex vivo را حفظ می‌کند.

انتخاب رادیونوکلئید باید به دنبال پرسش بیولوژیکی باشد، نه تنها روش تصویربرداری.

رادیونوکلئیدهای PET کوتاه مدت-مانند¹⁸F مناسب فرآیندهای سریع فارماکوکینتیک یا گیرنده{0}}پیوند است. رادیونوکلئیدهای PET با عمر طولانی‌تر- مانند⁸⁹Zr می تواند برای توزیع آهسته درمان های بیولوژیکی مفید باشد، در حالی که رادیونوکلئیدهای SPECT مانند¹²⁵من پنجره های مشاهده گسترده ای را برای ترکیبات دارای برچسب مناسب ارائه می دهم.

پلتفرمی که در وبینار توضیح داده شد، پانل کامل PET و SPECT ذکر شده در بالا را پوشش می دهد. این ارائه همچنین تأکید می کند که انتخاب ایزوتوپ در همان بحثی است که ویژگی های ترکیب و کاربرد مورد نظر است.

برای مطالعات NHP، ملاحظات اضافی شامل پایداری برچسب‌گذاری، حفظ فعالیت بیولوژیکی مولکول اصلی، فعالیت خاص، خلوص رادیوشیمیایی، سینتیک بافت مورد انتظار، قرار گرفتن در معرض تابش، حساسیت تصویربرداری، و امکان بیهوشی و تصویربرداری مکرر است.

تصویربرداری مولکولی کمی، قرار گرفتن در معرض بالینی را با تصمیم گیری ترجمه پیوند می دهد.

وبینار تصویربرداری از توزیع زیستی کل بدن را به‌عنوان منبعی از اطلاعات برای ارزیابی قرار گرفتن در معرض بافت هدف، مدل‌سازی PK، ملاحظات آلومتریک، و اولین-در-گزینه دوز انسانی،-به‌عنوان منبعی از اطلاعات ارائه می‌کند.

این برنامه‌ها را به‌عنوان بخشی از مجموعه داده‌های ترجمه‌ای یکپارچه در نظر بگیرید، نه به‌عنوان تعیین‌کننده‌های مستقل دوز بالینی. اطلاعات مربوط به قرار گرفتن در معرض تصویر{1}}در کنار PK معمولی، فارماکولوژی، تعامل با هدف، ایمنی و سایر شواهد غیر بالینی بسیار آموزنده است.

ارزش ترجمه به اتصال سه بعد نوردهی کاهش می یابد: قرار گرفتن در معرض سیستمیک اندازه گیری شده در خون، قرار گرفتن در معرض فضایی مشاهده شده در بافت ها، و تغییر زمانی در سیگنال مرتبط با بافت-.

Prisys Biotechnologies شامل الفخدمات تصویربرداری توزیع زیستیدر پلت فرم تحقیقاتی ترجمه NHP خود، جایی که از مطالعات در توزیع زیستی، قرار گرفتن در معرض CNS، درگیری هدف، پیشرفت بیماری و ارزیابی فارماکودینامیک پشتیبانی می کند.

این پلتفرم قابلیت‌های برچسب‌گذاری رادیویی را با تصویربرداری{0}PET/CT و SPECT/CT حیوانات بزرگ ترکیب می‌کند. مطالب وبینار توضیح می دهدتولید ردیاب PET/SPECTو برچسب‌گذاری برای مولکول‌های کوچک، پپتیدها، پروتئین‌ها، درشت مولکول‌ها، نانومواد، و آنتی‌بادی‌ها، در کنار قابلیت‌های بزرگ-تصویربرداری چندوجهی حیوانات.

در مطالعات NHP، تصویربرداری مولکولی را می توان با فارماکولوژی مرسوم و ارزیابی های PK/PD ادغام کرد و اطلاعات فضایی مکمل را بدون وابستگی هر مشاهدات طولی به جمع آوری بافت انتهایی اضافه کرد.

پلتفرم تصویربرداری گسترده‌تر Prisys شامل MRI، CT، DSA، و سایر روش‌های تصویربرداری بالینی معادل- است که از ارزیابی طولی در چندین ناحیه درمانی پشتیبانی می‌کند.

تصویربرداری مولکولی کل-بدن یک مطالعه کمی و طولی در مورد توزیع زیستی دارو در نخستی‌های غیر انسانی- ارائه می‌دهد. را¹²⁵من مورد درپریسیسفراتر از آناتومیوبینارنشان می دهد که چگونه تصویربرداری سریال SPECT از توزیع داروی نشاندار شده رادیویی در بدن پیروی می کند و اطلاعات سطح اندام{0}}از همان حیوانات تولید می کند.

این نیاز به تجزیه و تحلیل معمولی ex vivo را برطرف نمی کند. این یک لایه مکمل از داده های مکانی و زمانی اضافه می کند که نحوه تفسیر و طراحی مطالعات توزیع زیستی را تقویت می کند.

برای توسعه داروی ترجمه‌ای، ترکیب تصویربرداری طولی با PK سیستمیک، تجزیه و تحلیل بافت، و نقاط پایانی فارماکودینامیک، دید یکپارچه‌تر از قرار گرفتن در معرض دارو از تجویز تا بافت هدف را ارائه می‌دهد.

با Prisys Biotech تماس بگیرید