مقاله قبلی مفهوم اساسی حداقل سطح اثر بیولوژیکی پیش بینی شده (MABEL) و چگونگی فارماکولوژی پیش بالینی را پوشش داد.فارماکوکینتیک (PK)، وفارماکودینامیک (PD)هنگام پشتیبانی از انتخاب دوز اول-در-انسان (FIH) با هم هماهنگ شوند.
پیش‌بینی PK انسان از داده‌های غیر بالینی در مرکز این فرآیند قرار دارد. برایآنتی بادی های درمانی، سادهمقیاس بندی آلومتریکاز cynomolgus monkey PK یکی از راه‌های قابل تحمل‌تر است: فاصله بین میمون‌ها را اندازه‌گیری کنید، یک توان مقیاس‌گذاری را اعمال کنید و به تخمین اولیه انسانی برسید.
این مقاله از طریق محاسبه کلیرانس انسانی (CL) از تجزیه و تحلیل منتشر شده از 13 آنتی بادی مونوکلونال درمانی (mAbs) کار می کند. این نشانگر مقیاس مقیاس از کجا آمده است، نحوه اعتبارسنجی رویکرد و یک مثال گام به گام--را پوشش می‌دهد.
مقیاس بندی آلومتریک روشی مستقل برای تنظیم دوز MABEL نیست. این یک جزء از پیش‌بینی PK انسان را فراهم می‌کند، که سپس با PK/PD و اطلاعات دارویی یکپارچه می‌شود.
چرا از آنتی بادی مونوکلونال به عنوان مثال استفاده کنیم؟
آنتی بادی های مونوکلونال پوسته پوسته شدن بین گونه های PK را به طور غیرمعمولی به خوبی نشان می دهند، زیرا وضعیت آنها به طور قابل ملاحظه ای با بسیاری از داروهای مولکولی کوچک- متفاوت است.
آنتی بادی های IgG درمانی بزرگ هستند، عمدتاً در پلاسما و مایع خارج سلولی توزیع می شوند و برای نیمه عمر سیستمیک طولانی مدت باقی می مانند. بازیافت با واسطه FcRn-، کاتابولیسم پروتئولیتیک، و - بسته به هدف - هدف-مواد دارویی واسطه شده (TMDD) همگی نمایه PK مشاهده شده را شکل می‌دهند.
هنگامی که حذف عمدتاً غیر{0}}هدف-واسطه شده است، یا زمانی که مسیر هدف-واسطه شده اشباع شده است، PK به یک محدوده خطی در فاصله دوز مورد مطالعه نزدیک می شود. مقیاس بندی ساده آلومتریک دقیقاً در این تنظیم به طور گسترده مورد ارزیابی قرار گرفته است.
دنگ و همکاران 13 mAbs درمانی را که PK خطی را در محدوده دوز آزمایش شده نشان دادند، تجزیه و تحلیل کرد. در جایی که پاکسازی با واسطه آنتی ژن قابل توجه بود، تجزیه و تحلیل مقادیر ترخیص کالا از گمرک را از دوزهایی که در آن مسیر اشباع شده بود به دست آورد. تحت آن شرایط، میمون سینومولگوس PK با استفاده از یک توان آلومتریک ثابت 0.85 ترخیص کالا از گمرک انسان را ردیابی کرد.
آن صلاحیت مهم است. یک توان آلومتریک ثابت به طور خودکار به هر آنتی بادی یا هر سطح دوزی منتقل نمی شود. جایی که فاصله با واسطه هدف-به شدت غیرخطی باقی می ماند، مکانیکی یاPK غیر خطیمدل ابزار بهتری است
اصل اساسی مقیاس بندی آلومتریک
مقیاس بندی آلومتریک رابطه بین یک پارامتر فیزیولوژیکی یا فارماکوکینتیک و وزن بدن را به عنوان یک تابع توان توصیف می کند:
پارامتر=a × وزن بدنᵇ
کجاaضریب تناسب است وbتوان آلومتریک است.
برای پیش بینی بین گونه ها، معادله به صورت زیر نوشته می شود:
CLhuman=CLmonkey × (BWhuman / BWmonkey)ʷ
کجا:
- CL انسانترخیص انسانی پیش بینی شده است.
- CLmonkeyترخیص کالا از گمرک میمون سینومولگوس مشاهده شده است.
- BWhumanوBWmonkeyوزن بدن مورد استفاده برای جرم گیری هستند.
- wتوان مقیاس بین گونه ای است.
توان یک ثابت جهانی نیست. با پارامتر PK، کلاس مولکول، گونه، و زیست شناسی زیربنایی متفاوت است. برای آنتی بادی های درمانی، نماهای ترخیص کالا از گمرک گزارش شده در محدوده تقریبی 0.8-0.9 خوشه می شوند، در حالی که پارامترهای حجمی نزدیک به 1.0 هستند.
بنابراین، مقدار پرکاربرد 0.85 برای میمون cynomolgus-به-مقیاس‌گذاری پاکسازی انسانی، یک پارامتر تجربی است که از مجموعه داده‌های خاص mAb گرفته شده است. این یک قانون فیزیولوژیکی جهانی نیست.
نما 0.85 چگونه ایجاد شد؟
تحلیلی که اغلب توسط دنگ و همکاران ذکر شده است. 13 mAb درمانی را با PK خطی مورد بررسی قرار داد و چندین رویکرد را برای پیش‌بینی پاکسازی انسانی، از جمله مقیاس‌بندی آلومتریک چند{2} گونه معمولی و پوسته‌گیری از میمون سینومولگوس PK به تنهایی مقایسه کرد.
رویکرد ساده شده از رابطه استفاده می کند:
CLhuman=CLcyno × (BWhuman / BWcyno)ʷ
چهار آنتی بادی به عنوان مجموعه داده آموزشی خدمت کردند. با استفاده از مقادیر پاکسازی میمون سینومولگوس و انسان با وزن معمولی بدن، محققان یک توان پوسته پوسته شدن خاصی برای هر مولکول را محاسبه کردند.
این توانگرها از 0.776 تا 0.875، با میانگین ± انحراف معیار 0.042 ± 0.831 بود. یک تجزیه و تحلیل غیرخطی اثرات مختلط{4}}از همان چهار آنتی بادی، میانگین توان جمعیتی 0.826 را با فاصله اطمینان 95% 0.805-0.845 تخمین زد.
این مقادیر از نمایی نزدیک به 0.85 پشتیبانی می کردند.
اعتبار سنجی مستقل
تطبیق توان بخش آسانی بود. مرحله مهم تر، آزمایش آن در برابر آنتی بادی هایی بود که برای استخراج آن استفاده نشده بود.
برای 9 mAbs باقی مانده، توان در 0.85 ثابت شد و ترخیص کالا از گمرک انسانی از ترخیص کالا از گمرک میمون cynomolgus پیش بینی شد. خطای پیش بینی به صورت زیر محاسبه شد:
PE (%)=[(CL پیش بینی شده - CL مشاهده شده) / CL مشاهده شده] × 100
خطای پیش‌بینی مطلق برای همه نه آنتی‌بادی موجود در مجموعه داده اعتبار، زیر 50 درصد باقی ماند. در مجموعه کامل 13 آنتی بادی، توان تخمین زده شده 0.07 ± 0.847، با دامنه 0.733-0.970 بود. این نتایج 0.85 را به عنوان یک توان ثابت برای این رویکرد مقیاس‌بندی ساده‌شده پشتیبانی می‌کنند.
نکته این نیست که 0.85 توان صحیح برای آنتی بادی ها به طور کلی است. این مقدار توسط یک مجموعه داده تعریف شده پشتیبانی شد و سپس در یک مجموعه اعتبارسنجی مستقل ارزیابی شد. این توالی چیزی است که به آن وزن می دهد.
یک نمونه کار شده
یک آنتی بادی درمانی فرضی با پاکسازی میمون سینومولگوس اندازه گیری شده را در نظر بگیرید:
CLcyno=1 میلی‌لیتر در ساعت
وزن بدن میمون سینومولگوس نماینده 3.5 کیلوگرم و وزن بدن انسان 70 کیلوگرم را فرض کنید.
بنابراین نسبت وزن بدن -به صورت زیر است:
70 / 3.5 = 20
با استفاده از توان فاصله ثابت 0.85:
CLhuman=1 × 20⁰·85
این می دهد:
CLhuman ≈ 12.8 میلی لیتر در ساعت
تبدیل به ترخیص روزانه:
12.8 میلی لیتر در ساعت × 24 ساعت ≈ 307 میلی لیتر در روز
یا تقریبا:
0.31 لیتر در روز
توان کل داستان این محاسبه است. تفاوت 20 برابری در وزن بدن باعث ایجاد تفاوت 20 برابری در پاکسازی بدن نمی شود. در توان 0.85، فاصله پیش بینی شده تقریبا 12.8 برابر افزایش می یابد.
این نتیجه حسابی یک رابطه آلومتریک زیرخطی است.
منظور از مقیاس مقیاس چیست؟
توان تعیین می کند که پارامتر PK با وزن بدن چقدر سریع تغییر می کند.
در توان 1.0، افزایش 20 برابری وزن بدن با افزایش 20 برابری پارامتر مطابقت دارد.
در 0.85، افزایش متناظر تقریبا 12.8 برابر است.
برای آنتی‌بادی‌های درمانی، پارامترهای حجمی معمولاً به نسبت وزن بدن مقیاس می‌شوند، در حالی که کلیرانس معمولاً از توان کمی پایین‌تر پیروی می‌کند. حجم توزیع و پاکسازی توسط فرآیندهای فیزیولوژیکی متفاوتی کنترل می‌شود، که این تفاوت از آنجا منشأ می‌گیرد.
توان را به عنوان یک پارامتر مقیاس بندی تجربی در نظر بگیرید. خواندن آن به معنای واقعی کلمه به‌عنوان معیاری برای سنجش «کارایی» ارگان‌های پاکسازی فردی، بیش‌ازحد بیان می‌کند که می‌تواند پشتیبانی کند.
چه زمانی این رویکرد مناسب است؟
مقیاس بندی ساده آلومتریک از سینومولگوس میمون PK زمانی مفید است که هدف تخمین اولیه PK انسانی برای یک آنتی بادی درمانی با PK تقریبا خطی در محدوده دوز مربوطه باشد.
رویکرد زمانی مناسب است که:
- میمون cynomolgus یک گونه مربوط به فارماکولوژیک است.
- آنتی بادی PK تقریبا خطی را در محدوده دوز مورد استفاده برای تجزیه و تحلیل نشان می دهد.
- پاکسازی هدف-میانجی بر خلاصی مشاهده شده غالب نیست، یا مسیر مربوطه به اندازه کافی اشباع شده است.
- داده های PK میمون در دسترس از کیفیت مناسبی برای تخمین ترخیص کالا هستند.
هنگامی که PK غیرخطی قوی ادامه می یابد، زمانی که تفاوت گونه ها در بیولوژی هدف قابل توجه است، یا زمانی که ویژگی های وضعیت آنتی بادی به اندازه کافی توسط یک رابطه مقیاس بندی تجربی ساده نشان داده نمی شود، قابلیت اطمینان کاهش می یابد.
برای چنین برنامه‌هایی، مدل‌های TMDD مکانیکی، رویکردهای PK جمعیت، مدل‌های PBPK، و سایر روش‌های اطلاعاتی مدل{0}} اطلاعاتی را اضافه می‌کنند. بررسی‌های اخیر نشان داده‌اند که آنتی‌بادی‌های مختلف می‌توانند شارح‌های مقیاس‌پذیری بهینه متفاوتی را تولید کنند، که دلیلی برای وزن کردن مولکول-به‌جای در نظر گرفتن 0.85 به عنوان یک قانون جهانی است.
چگونه این مورد در انتخاب دوز MABEL قرار می گیرد؟
این محاسبه پس از بازگشت به چارچوب گسترده تر MABEL جایگاه خود را به دست می آورد.
MABEL برای تخمین دوز انسانی وجود دارد که انتظار می رود حداقل اثر بیولوژیکی ایجاد کند، به ویژه در موارد معمولسم شناسی-رویکردهای مبتنی بر ریسک فارماکولوژیک یک بیولوژیک را به اندازه کافی دریافت نمی کنند.
پیش بینی PK انسان یک جزء است. هنگامی که یک تخمین پاکسازی انسانی و سایر پارامترهای PK در دسترس باشد، آنها با اطلاعات دارویی مانند اتصال هدف، اشغال گیرنده، روابط واکنش غلظت، و داده‌های مربوط به PD in vitro و in vivo ترکیب می‌شوند.
سپس رابطه PK/PD حاصل از تخمین قرار گرفتن در معرض انسان مرتبط با سطح مشخصی از فعالیت بیولوژیکی پشتیبانی می‌کند.
منطق در یک جهت حرکت می کند:
میمون سینومولگوس PK ← پیش‌بینی PK انسان ← پیش‌بینی قرار گرفتن در معرض انسان ← ادغام PK/PD ← ارزیابی دوز MABEL
معادله مقیاس 0.85 تنها به اولین مرحله از آن زنجیره می پردازد. به خودی خود دوز MABEL را تعیین نمی کند.
این مرز برای داروهای بیولوژیکی با فارماکولوژی قوی یا بالقوه پرخطر بسیار مهم است. رویه نظارتی و علمی کنونی بر یکپارچه سازی اطلاعات دارویی و PK هنگام ایجاد دوز شروع FIH تأکید دارد. در ژوئن 2026، FDA پیش‌نویس دستورالعملی را صادر کرد که به طور خاص به رویکردهای مبتنی بر QSP{4}}در انتخاب دوز MABEL می‌پردازد، که بخشی از یک حرکت گسترده‌تر به سمت مدل-بر اساس انتخاب دوز FIH بود.
غذای آماده عملی
روش آلومتریک ساده شده به یک خط فشرده می شود:
CL انسان ≈ میمون سینومولگوس CL × (وزن بدن انسان / وزن بدن میمون)⁰·85
برای 13 mAbs درمانی ارزیابی شده توسط دنگ و همکاران، این یک رابطه تجربی مفید بین میمون سینومولگوس و پاکسازی انسانی برای آنتی بادی‌های دارای PK خطی در محدوده‌های دوز تحلیل‌شده به دست داد.
ارزش آن سادگی است: یک پارامتر NHP PK که به خوبی مشخص می‌شود، بدون یک مدل مکانیکی کامل، به تخمین انسانی اولیه تبدیل می‌شود. محدودیت به همان اندازه واقعی است. این محاسبه بر روی مشاهدات تجربی از یک کلاس مشخص از آنتی‌بادی‌ها استوار است و جایگزینی برای ارزیابی بیولوژی هدف، پاکسازی غیرخطی، تفاوت‌های گونه‌ها، یا سایر شواهد موجود PK/PD نمی‌کند.
سوالی که در فارماکولوژی ترجمه ای اهمیت دارد این نیست که آیا می توان یک معادله آلومتریک را محاسبه کرد یا خیر. این است که آیا مفروضات PK اساسی برای مولکول و محدوده دوز مورد ارزیابی صادق است یا خیر.
مراجع
- دنگ آر، و همکاران.پیش‌بینی فارماکوکینتیک انسانی آنتی‌بادی‌های درمانی از داده‌های غیر بالینی: چه آموخته‌ایم؟mAbs. 2011;3(1):61-70.
- وانگ دبلیو و همکارانفارماکوکینتیک آنتی بادی های مونوکلونال و پروتئین های همجوشی Fc-.پروتئین و سلول. 2018؛ 9:15-32.
- مولر پی‌ای و همکاران.حداقل سطح اثر بیولوژیکی پیش بینی شده (MABEL) برای انتخاب اولین دوز انسانی در آزمایشات بالینی با آنتی بادی های مونوکلونال.نظر فعلی در بیوتکنولوژی. 2009;20(6):722-729.
