تصویربرداری In Vivo برای بهینه‌سازی تحویل داروی CNS و تجزیه و تحلیل توزیع زیستی
در توسعه داروی سیستم عصبی مرکزی (CNS)، غلبه بر سد خونی مغزی (BBB) و ارزیابی دقیق قرار گرفتن در معرض دارو در مناطق هدف مغز همچنان چالش‌های حیاتی است.زایمان-به مغز{{1} (N2B).به عنوان یک رویکرد غیر تهاجمی برای دور زدن BBB و فعال کردن انتقال مستقیم به مغز ظاهر شده است. با این حال، روش‌های معمولی همگن‌سازی بافت ازمایشگاهی به اندازه‌گیری‌های یک نقطه زمانی محدود می‌شوند و نمی‌توانند پروفایل‌های فارماکوکینتیک پیوسته (PK/PD) یا توزیع زیستی را ثبت کنند.
در Prisys Biotech، ما برچسب‌گذاری رادیو ردیاب را با تصویربرداری بالینی-PET/CT ادغام می‌کنیم تا امکان ردیابی کمی،-در زمان واقعی توزیع دارو درمدل‌های غیر{0}}پریمات انسانی (NHP).. این رویکرد یک چارچوب ترجمه ای برای ارزیابی سیستم های جدید دارورسانی CNS فراهم می کند.
تصویربرداری-بهینه سازی بر اساس پارامترهای زایمان داخل بینی
تحویل موثر N2B به رسوب دقیق فرمولاسیون ها در حفره بینی فوقانی، به ویژه ناحیه بویایی، که با مسیرهای انتقال مستقیم مغز مرتبط است، بستگی دارد. راندمان تحویل تحت تأثیر پارامترهای مدیریتی مانند موقعیت یابی حیوانات و هندسه دستگاه است.
Prisys یک گردش کار بهینه‌سازی هدایت‌شده تصویربرداری{0}}با استفاده از عوامل کنتراست CT و MRI در میمون‌های سینومولگوس ایجاد کرده است. با ارزیابی سیستماتیک شرایط تحویل، مشاهده کردیم که وضعیت به پشت به پشت با شیب سر همراه با یک زاویه کنترل شده نازل (مثلاً 45 درجه) به طور قابل توجهی کارایی رسوب را بهبود می بخشد. تحت شرایط بهینه، تجویز یک حجم مشخص (مثلاً 40 میکرولیتر) از ماده حاجب منجر به محلی سازی تقریباً 50 درصدی در ناحیه بویایی شد.
این اعتبار{0}}بر اساس تصویربرداری، مبنایی استاندارد و قابل تکرار برای مطالعات فارماکولوژیک بعدی فراهم می‌کند.
برچسب‌گذاری رادیویی و PET/CT-توزیع زیستی کمی بر اساس
برای توصیف توزیع مکانی-زمانی داروها پس از تحویل N2B، می توان از تکنیک های برچسب گذاری رادیویی استفاده کرد. ایزوتوپ‌های ساطع کننده پوزیترون (مثلاً ردیاب‌های نشان‌دار شده با ^18F{{6}) امکان ردیابی دقیق مولکول‌های دارو را در داخل بدن فراهم می‌کنند.
پس از تجویز غیر تهاجمی، Prisys تصویربرداری پویا PET/CT را در مدل‌های NHP انجام می‌دهد که امکان نظارت مستمر بر توزیع دارو در هر دو ناحیه هدف مغز و اندام‌های پاکسازی محیطی را فراهم می‌کند. این رویکرد فراهم می کند:
- تعیین کمیت مطلق قرار گرفتن در معرض بافت
- نمایه‌های توزیع زیستی با زمان-حل‌شده
- ارزیابی کارایی بای پس BBB
در مقایسه با نمونه‌گیری سنتی نقطه پایانی، تصویربرداری مبتنی بر PET/CT{0}} ارزیابی طولی را در یک موضوع ممکن می‌سازد، سازگاری داده‌ها را بهبود می‌بخشد و تنوع بین حیوانات را کاهش می‌دهد.
بازسازی تصویر سه بعدی پیشرفته و تجزیه و تحلیل کمی
تفسیر دقیق داده‌های تصویربرداری نیازمند جریان‌های کاری{0}پست پردازش قوی است. در Prisys، داده‌های عملکردی PET با تصاویر تشریحی با وضوح بالا از CT یا MRI ثبت می‌شوند تا محلی‌سازی دقیق فضایی را ممکن کند.
با استفاده از نرم‌افزار تصویربرداری پزشکی اختصاصی، می‌توان نواحی مغز را به‌صورت نیمه-به‌طور خودکار یا خودکار تقسیم‌بندی کرد که امکان استخراج مقادیر جذب ردیاب منطقه‌ای را فراهم می‌کند. این کار تجزیه و تحلیل کمی-سه بعدی و با وضوح بالا-از توزیع دارو در هسته‌های خاص مغز و مناطق عملکردی را ممکن می‌سازد.
چنین تحلیل‌هایی از ارزیابی دقیق تعامل هدف و ناهمگونی مواجهه منطقه‌ای پشتیبانی می‌کنند.
اعتبارسنجی عملکردی با استفاده از fMRI
فراتر از توزیع فیزیکی، فعالیت بیولوژیکی ترکیبات تحویلی را می توان با استفاده از تصویربرداری عملکردی ارزیابی کرد. Prisys تکنیک‌های عملکردی MRI (fMRI) از جمله برچسب‌گذاری اسپین شریانی (ASL) را برای ارزیابی اثرات فارماکودینامیک در داخل بدن ادغام می‌کند.
برای مثال، در مطالعات تحویل انسولین داخل بینی، ASL{0}}fMRI برای نظارت بر جریان خون مغزی منطقه‌ای (rCBF) در میمون‌های سینومولگوس استفاده شد. تجزیه و تحلیل کمی کاهش آماری قابل توجهی را در rCBF در مناطق خاص مغز، از جمله آمیگدال و هیپوکامپ نشان داد. این یافته‌ها با مشاهدات گزارش‌شده در مطالعات انسانی مطابقت دارند و از ارتباط ترجمه‌ای مدل NHP حمایت می‌کنند.
این رویکرد ترکیبی ساختاری{0}}تصویربرداری عملکردی، ارزیابی همزمان توزیع دارو و فعالیت دارویی را ممکن می‌سازد.
بستر تصویربرداری یکپارچه برای تحقیقات CNS ترجمه ای
با ترکیب تحویل بهینه N2B، برچسب‌گذاری رادیو ردیاب، تصویربرداری PET/CT و تجزیه و تحلیل داده‌های چندوجهی، Prisys Biotech یک پلت فرم تصویربرداری in vivo جامع برای توسعه داروی CNS ارائه می‌کند.
این پلتفرم پشتیبانی می کند:
- تجزیه و تحلیل کمی توزیع زیستی
- ارزیابی سیستم های تحویل جدید
- ادغام PK/PD و نقاط پایانی عملکردی
- پیش بینی بهبود یافته نتایج بالینی
از طریق این قابلیت‌ها، Prisys تصمیم‌گیری آگاهانه‌تر-در مراحل اولیه{1}}توسعه دارو را ممکن می‌سازد و ترجمه درمان‌های CNS را از تحقیقات پیش بالینی به کاربرد بالینی تسهیل می‌کند.
سوالات متداول
س: چرا از تصویربرداری PET/CT در مدل های NHP برای مطالعات توزیع زیستی داروی CNS استفاده می شود؟
پاسخ: تصویربرداری PET/CT امکان اندازه‌گیری غیرتهاجمی و واقعی{1}}توزیع دارو در نواحی مغز و اندام‌های محیطی در یک موضوع را فراهم می‌کند. در مقایسه با روش‌های ex vivo سنتی، این رویکرد داده‌های توزیع زیستی مستمر و حل‌شده زمانی را ارائه می‌کند و تنوع بین{4}}موضوع را کاهش می‌دهد. در مدل‌های غیر نخستی‌های انسانی (NHP)، شباهت آناتومیکی و فیزیولوژیکی با انسان، ارتباط ترجمه‌ای داده‌های قرار گرفتن در معرض داروی CNS را بهبود می‌بخشد.
س: چگونه زایمان از بینی به مغز (N2B) هدف گیری داروی CNS را بهبود می بخشد؟
پاسخ: تحویل N2B به ترکیبات اجازه می دهد تا با استفاده از مسیرهای بویایی و سه قلو، سد خونی مغزی را دور بزنند. هنگامی که با بهینه سازی پارامترهای تجویز مبتنی بر تصویربرداری ترکیب می شود، می تواند رسوب دارو را در حفره بینی فوقانی افزایش دهد و انتقال مستقیم به مغز را تسهیل کند. این رویکرد به ویژه برای ارزیابی بیولوژیک ها، پپتیدها و سایر ترکیبات با نفوذپذیری محدود BBB مفید است.
س: آیا تکنیک های تصویربرداری می توانند هم توزیع دارو و هم اثرات دارویی را ارزیابی کنند؟
ج: بله. رویکردهای تصویربرداری چندوجهی می توانند هم توزیع فیزیکی و هم نتایج عملکردی را ارزیابی کنند. PET/CT داده‌های کمی توزیع زیستی را فراهم می‌کند، در حالی که MRI عملکردی (مانند ASL{2}}fMRI) می‌تواند تغییرات در فعالیت مغز یا جریان خون منطقه‌ای را اندازه‌گیری کند. ادغام این تکنیک ها امکان ارزیابی همزمان قرار گرفتن در معرض دارو و اثرات فارماکودینامیک را فراهم می کند و از ارزیابی جامع تری از نامزدهای دارویی CNS پشتیبانی می کند.
