چارچوب PK/PD ترجمه: پیش‌بینی دوز میمون سینومولگوس به انسان|Prisys Biotech

هدف اصلی ترجمهفارماکوکینتیک/فارماکودینامیک (PK/PD)تعریف نمایه قرار گرفتن در معرض انسان مورد نیاز برای حفظ تعامل هدف و برانگیختن پاسخ درمانی است. در حالی که پیش‌بینی دوز سنتی اغلب بر معیارهای مجزا تمرکز می‌کند-مانند میانگین غلظت پلاسما Cavg، سطح زیر منحنی (AUC)، یا حداقل غلظت مؤثر Cmin{2}}داده‌های قرار گرفتن در معرض به ندرت برای روش‌های پیچیده کافی است.

ترجمه بالینی موفقیت آمیز نیاز به یک کار قوی داردفرضیه فارماکولوژی کمی (QP).. این چارچوب باید به طور مکانیکی غلظت دارو را به اشغال هدف، مدولاسیون بیولوژیکی پایین دستی و در نهایت، نقطه پایانی بالینی یا نشانگر زیستی جایگزین پیوند دهد. این زنجیره ترجمه به صورت تدریجی ساخته می شود، که با شروعدر شرایط آزمایشگاهیسیستم ها و پیشرفت از طریق پیچیدهدر زندهمدل‌ها قبل از ورود به اولین-در-آزمایش‌های انسانی (FIH).

برای بیولوژیک ها، ترکیبات فعال CNS{0}}و تعدیل کننده های ایمنی،میمون سینومولگوس (ماکاک دم‌طنابی)به عنوان پلت فرم برتر غیر بالینی عمل می کند. درجه بالای همسانی آنها با انسان-به ویژه در مورد بیولوژی گیرنده Fc نوزادی (FcRn)، توزیع سلول های ایمنی، و معماری-سد مغزی (BBB) ​​خونی-وفاداری پیش بینی کننده ای را ارائه می دهد که مدل های جوندگان اغلب قادر به ثبت آن نیستند.

یکپارچگی یک مدل PK/PD بر تعریف دو رابطه اساسی و به هم پیوسته استوار است:

• تعامل هدف با اثر دارویی:تعیین میزان و مدت مدولاسیون هدف مورد نیاز برای ایجاد اثربخشی.
• مواجهه سیستمی با تعامل هدف:مشخص کردن غلظت پلاسما یا بافت لازم برای دستیابی و حفظ آن سطح خاص مدولاسیون.

با ادغام این روابط، محققان "ستون ترجمه ای" لازم را ایجاد می کننداثبات مکانیسم (PoM)واثبات مفهوم (PoC). مدل‌های Cynomolgus در اینجا به‌طور منحصربه‌فردی ارزشمند هستند، زیرا امکان توصیف همزمان طولی PK و PD را در سیستمی فراهم می‌کنند که از نزدیک فیزیولوژی انسان را تقلید می‌کند.

تفاوت های ظریف تعامل هدف

Target engagement is a dynamic system property rather than a static drug attribute. The required occupancy threshold varies significantly across therapeutic classes; for instance, while low occupancy (~10%) might suffice for certain GPCR agonists, enzyme inhibitors or receptor antagonists typically necessitate >اشغال 70-80 درصد در زمینه ضد عفونی‌ها یا بیولوژیک‌های میل ترکیبی بالا، ممکن است نیاز باشد که مهار از 95 درصد بیشتر باشد تا از نظر بالینی مرتبط باشد.

در Prisys Biotech، ما این آستانه ها را به صورت کمی تعیین می کنیممدل های سینومولگوسبا استفاده از سنجش اشغال گیرنده (RO) با حساسیت بالا، نشانگرهای زیستی مسیر پروگزیمال، و بازخوانی‌های عملکردی پیشرفته. در توسعه داروی CNS، بیومارکرهای تصویربرداری (مانند ردیاب‌های PET) برای پر کردن شکاف بین قرار گرفتن در معرض سیستمیک و درگیری هدف مرکزی مورد استفاده قرار می‌گیرند.

انتقال از پلاسما PK به درگیری هدف توسط سینتیک توزیع، پیوندهای پیوندی و دینامیک گردش هدف کنترل می شود. در حالی که چرخه‌های فیزیولوژیکی سریع در جوندگان می‌تواند این متغیرها را پنهان کند، میمون سینومولگوس نمایه جنبشی{1}}تری شبیه به انسان ارائه می‌دهد.

• آنتی بادی های بیولوژیک و مونوکلونال:مدل‌های NHP پیوند پروتئینی قابل مقایسه و بازیافت با واسطه FcRn- را نشان می‌دهند که منجر به پیش‌بینی دقیق‌تر نیمه عمر و پاکسازی می‌شود.
• گردش مالی هدف:سرعت سنتز و تخریب گیرنده‌ها در NHP‌ها اغلب با گردش انسانی موازی است، که برای مدل‌سازی «زمان-وقفه» بین اوج قرار گرفتن در معرض و اثر اوج حیاتی است.
• سایت{0}}از-توزیع اقدام:برای درمان هدف قرار دادنسی‌ان‌اسیا سیستم لنفاوی، مدل‌های NHP داده‌های برتری را در مورد نسبت بافت-به-پلاسما و تقسیم‌بندی دارو ارائه می‌دهند.

در مراحل اولیه-کشف، نشانگرهای زیستی پروگزیمال برای تعامل هدف ممکن است در دسترس نباشد. در این سناریوها، محققان باید به روابط اثربخشی{2}}برگرفته از مدل‌های بیماری یا انسان تکیه کنند.در شرایط آزمایشگاهیسنجش سلولی با این حال، بدون لنگر مکانیکی، عدم قطعیت در پیش‌بینی دوز انسانی افزایش می‌یابد.

مطالعات Cynomolgus با ارائه این خطر را کاهش می دهددر زندهاعتبار سنجی فرضیه های مکانیکی آنها به عنوان یک پل عمل می کنند، لنگر می اندازنددر شرایط آزمایشگاهیقدرت مواجهه سیستمیک و امکان محاسبه فاکتورهای پوسته پوسته شدن ترجمه. این امر به ویژه برای روش‌های خاص گونه‌ها، مانند تعدیل‌کننده‌های ایست بازرسی ایمنی یا ناقل‌های ژن درمانی، که اغلب واکنش متقابل جوندگان وجود ندارد، حیاتی است.

انتقال از داده های NHP به پروتکل های بالینی انسانی شامل تعادل استراتژیک حفظ و تنظیم است.

• پارامترهایی که باید حفظ شوند:مفروضات مکانیکی در مورد رابطه بین درگیری هدف و اثر فارماکولوژیک پایین دست معمولاً در بین پستانداران حفظ می شود.
• پارامترهای قابل تنظیم:متغییرهای وابسته سیستم-مانند پاکسازی پلاسما، گونه‌ها-وابستگی‌های خاص اتصال (Kd) و نرخ‌های گردش فیزیولوژیکی مستقل از دارو-باید مقیاس‌بندی شوند. مقیاس بندی آلومتریک، همراه با مدل سازی فارماکوکینتیک مبتنی بر فیزیولوژیک (PBPK)، استانداردی برای ترجمه این متغیرها است.

در نهایت، استفاده از غلظت‌های داروی محدود نشده، "استاندارد طلایی" برای پل زدن گونه‌ها باقی می‌ماند، و تضمین می‌کند که تفاوت‌ها در اتصال پروتئین، رابطه دوز-پاسخ را مخدوش نمی‌کند.

PK/PD ترجمه ای صرفاً یک تمرین ریاضی نیست. این یک فرآیند مدیریت ریسک{0}ساختار یافته است. با پیوند سیستماتیکدر شرایط آزمایشگاهیقدرت بهدر زندهمشارکت NHP و انتخاب دوز انسانی، حامیان مالی می توانند یک منطق قابل دفاع برای پیشرفت بالینی ایجاد کنند.

درپریزیس بیوتکسکوی ترجمه ما مطالعات غیر-GLP و GLP مانند PK را با توسعه نشانگرهای زیستی پیچیده و مدل‌سازی کمی ادغام می‌کند. ما حامیان مالی را قادر می‌سازیم تا فراتر از داده‌های مواجهه ساده حرکت کنند، و بینش‌های مکانیکی لازم برای ایمن کردن-در{3}}موفقیت انسانی و کاهش فرسایش بالینی{4}}در مرحله آخر را ارائه می‌کنیم.

برای اطلاعات بیشتر با ما تماس بگیرید