1. مقدمه
ترکیبات دارویی آنتی‌بادی (ADC) از سه جزء اصلی تشکیل شده‌اند: آنتی‌بادی، دارو (که اغلب به عنوان محموله یا سم مولکولی کوچک شناخته می‌شود) و پیوند دهنده. ADCها با استفاده از میل ترکیبی خاص آنتی بادی برای آنتی ژن هدف برای رساندن ADC به محل مورد نظر کار می کنند. پس از اتصال به آنتی ژن، ADC توسط سلول هدف درونی می شود، جایی که بار محموله برای اعمال اثرات سیتوتوکسیک خود آزاد می شود و سلول هدف را از بین می برد.
Prisys Biotech در تحقیقات فارماکولوژی پیش بالینی با Cynomolgus macaques متخصص است و مطالعات گسترده{0}} روی حیوانات را ارائه می دهد که بینش های مهمی را در مورد رفتار و کارایی دارو ارائه می دهد. استفاده از فناوری پیشرفته و تخصص در ADCفارماکوکینتیک (PK)وفارماکودینامیک (PD)Prisys Biotech از فرآیند توسعه دارو با امکان ارزیابی دقیق توزیع، متابولیسم و حذف دارو پشتیبانی می کند و به تسریع انتقال از یافته های پیش بالینی به موفقیت بالینی کمک می کند.
از آنجایی که داروهای ADC با آنتی بادی های مونوکلونال (mAbs) متفاوت هستند و به طور کلی به صورت داخل وریدی تجویز می شوند (IV)، این سند ویژگی های جذب را مورد بحث قرار نمی دهد و در عوض بر توزیع و حذف ADC ها تمرکز می کند.
2. توزیع داروهای ADC
از آنجایی که ADC ها عمدتاً از یک ساختار آنتی بادی تشکیل شده اند، ویژگی های توزیع آنها تا حد زیادی شبیه آنتی بادی های برهنه است. سه عامل اصلی بر توزیع ADC تأثیر می‌گذارند: توزیع ویژه هدف، جریان مایع همرفتی بین پلاسما، مایع بافتی و لنف، و ویژگی‌های ذاتی خود ADC.
هدف-توزیع واسطه: این فرآیند عمدتاً تحت تأثیر بیان آنتی ژن های هدف و میزان اندوسیتوز است. در حالت ایده آل، بیان آنتی ژن هدف باید به طور قابل توجهی بین تومور و بافت طبیعی متفاوت باشد تا کارایی درمانی را افزایش داده و سمیت را به حداقل برساند.
جریان سیال همرفتی: به دلیل وزن مولکولی زیاد (~150 کیلو دالتون)، ADC ها مدت کوتاهی پس از تجویز در عروق باقی می مانند و به حجم توزیع حالت ثابت (Vss) در حدود 0.2 L/kg می رسند.
ویژگی های ذاتی ADCاندازه مولکولی، بار و آبگریزی همگی بر توانایی ADC برای عبور از منافذ مویرگی تأثیر می‌گذارند. مقادیر بالای DAR (نسبت دارو به-آنتی بادی)، معمولاً بالاتر از 4، ممکن است نرخ کلیرانس پلاسما و توزیع کبدی را افزایش دهد.
3. حذف داروهای ADC
حذف ADC با توجه به ترکیب ساختاری آنتی بادی، پیوند دهنده و محموله آن پیچیده است. مکانیسم های کلیدی عبارتند از:
3.1 هدف-حذف واسطه: متعاقب اتصال با آنتی ژن های سطح غشاء، ADCها دچار اندوسیتوز با واسطه گیرنده-و تخریب لیزوزومی می شوند. نرخ اندوسیتی بالاتر با فعال کردن درونی سازی ADC و آزادسازی محموله، کارایی دارو را تسهیل می کند.
3.2 تعامل گیرنده FcRn: گیرنده FcRn از ADC در برابر تخریب در سلول ها محافظت می کند، نیمه عمر پلاسما را افزایش می دهد و به طور بالقوه اثرات سمیت سلولی وابسته به آنتی بادی ADC-وابسته به سلولی (ADCC) را افزایش می دهد.
3.3 پایداری لینکر: پیوندها به‌عنوان-قابل شکافتن یا غیرقابل شکافتن طبقه‌بندی می‌شوند که بر مکانیسم‌های آزادسازی محموله تأثیر می‌گذارند و بر اثربخشی و سمیت تأثیر می‌گذارند. پیوندهای قابل جداسازی به تفاوت‌های pH یا آنزیم‌های خاص متکی هستند، در حالی که پیوندهای غیرقابل شکافت تنها پس از تجزیه آنتی‌بادی، محموله‌ها را آزاد می‌کنند.
3.4 پویایی بار: پس از انتشار، محموله ها ممکن است آزادانه پخش شوند یا محلی باقی بمانند. محموله‌هایی که زیرلایه‌های انتقال‌دهنده جریان هستند، مانند P-گلیکوپروتئین، ممکن است نیاز به تغییراتی برای افزایش احتباس در سلول‌های هدف داشته باشند.
4. نتیجه گیری
این مقاله مکانیسم‌های ADME و عوامل مؤثر بر داروهای ADC را تشریح کرده است، و اذعان می‌کند که به دلیل جدید بودن نسبی داروهای ADC در مقایسه با داروهای مولکولی کوچک، تحقیقات بیشتری برای درک کامل این مکانیسم‌ها مورد نیاز است.
با امکانات پیشرفته-و تیمی مجرب در این زمینهفارماکولوژی حیوانات بزرگ-Prisys Biotech همچنان در خط مقدم خدمات تحقیقاتی پیش بالینی قرار دارد. مطالعات PK و PD ما، به‌ویژه در مورد نخستی‌های غیر انسانی، بستری ارزشمند برای پیشبرد ADC و سایر داروهای بیولوژیک ارائه می‌کند. ما از شما دعوت می‌کنیم درباره توانایی‌های ما و اینکه چگونه می‌توانیم با بینش‌های{3}}قابل اعتماد و مبتنی بر داده در برنامه‌های توسعه داروی شما مشارکت کنیم، بیشتر بیاموزید.
