ارزیابی فارماکوکینتیک آنتی‌بادی-کونژوگه‌های دارویی (ADCs) در پستانداران غیر-انسان

با توجه به ساختار پیچیده و متنوع ADCها و همچنین غلظت کم داروهای مولکول کوچک آزاد شده-در نمونه های بیولوژیکی،فارماکوکینتیک (PK)ارزیابی چالش های متعددی را به همراه دارد. این چالش‌ها عمدتاً در ویژگی‌های PK، همبستگی‌های PK-PD، آنالیت‌های هدف، روش‌های زیست تحلیلی، و تفسیر داده‌ها نهفته است.

طراحی مطالعه PK و انتخاب گونه برای ADCها

با توجه به ویژگی ADCها، توصیه می‌شود که مطالعات PK یک-و چند دوز-در گونه‌های حیوانی مربوطه انجام شود. اگر جوندگان ارتباط دارویی ندارند یا فقط گونه‌های غیر جوندگان مرتبط هستند، مطالعات PK ممکن است به گونه‌های غیرجونده محدود شود. تفاوت‌های PK بین-گونه‌ها می‌تواند به‌طور قابل‌توجهی بر پیش‌بینی‌های دوز-پاسخ در مطالعات سم‌شناسی تأثیر بگذارد، و ارزیابی PK هر ADC باید از رویکرد مورد به مورد بر اساس ویژگی‌های آن پیروی کند. فرمولاسیون، غلظت و روش تجویز ADC باید تا حد امکان با مواردی که در سم شناسی یا آزمایشات بالینی استفاده می شود، با تأیید غلظت فرمول تجویز در طول مطالعات، مطابقت داشته باشد.

آنالیت ها و پارامترهای کلیدی ADC PK

آنالیت های رایج برای پروفایل ADC PK عبارتند از:

1. ADC دست نخورده و/یا آنتی بادی تام(هم مزدوج و هم غیر مزدوج).
2. داروی مولکولی کوچک-رایگانو/یا آنتی بادی برهنه (اگر ADC با اتصال آنتی بادی به هدف رقابت کند، این تشخیص نیز قابل توجه می شود).

مطالعات هسته‌ای PK برای ADCها، ثبات ADC، غلظت پلاسما-منحنی زمان،جذب، توزیع، متابولیسم و ​​دفع (ADME). برای مولکول‌های کوچک جدید، ادغام روش‌های in vivo و in vitro برای تعیین کمیت قرار گرفتن در معرض سیستم، اتصال به پروتئین پلاسما و ویژگی‌های دفع توصیه می‌شود. توزیع در تومورها و بافت‌های طبیعی نیز باید مورد مطالعه قرار گیرد، و ممکن است ارزیابی‌های جامع متابولیت‌های مولکولی کوچک، از جمله قرار گرفتن در معرض سیستم، پروفایل متابولیت، و مسیرهای پاکسازی مورد نیاز باشد.

ADC متابولیسم و ​​مکانیسم های دفع

مکانیسم های حذف اولیه برای ADC ها شامل دو مسیر است:

1. جداسازی– شکاف پیوند دهنده، داروی مولکول کوچک-را آزاد می کند در حالی که چارچوب آنتی بادی را حفظ می کند.
2. تجزیه– تجزیه آنتی‌بادی به پپتیدها/اسیدهای آمینه و آزادسازی سموم مولکولی کوچک آزاد یا مرتبط{0}.

کاهش غلظت ADC در داخل بدن عمدتاً از طریق تجزیه آنزیمی و جدا شدن{0}}داروهای مولکولی کوچک اتفاق می‌افتد. نرخ‌های پاکسازی متفاوت بین آنتی‌بادی کل و ADC منعکس‌کننده پایداری ADC در داخل بدن است و به‌طور غیرمستقیم بینش‌هایی را در مورد پایداری پیوند دهنده و نرخ‌های آزادسازی بار ارائه می‌دهد. علاوه بر این، مطالعات ADC PK از ارزیابی‌های ایمنی‌زایی برای نظارت بر پاسخ‌های آنتی‌بادی ضد ADC (ATA) سود می‌برند، که به پاکسازی ADC کمک می‌کند و ممکن است بر اثربخشی و ایمنی درمانی تأثیر بگذارد.

توزیع ADC و ارتباط بالینی

توزیع ADC در داخل بدن معمولاً شبیه آنتی بادی غیر کونژوگه است، زیرا آنتی بادی ها تا حد زیادی ساختار ADC را تعیین می کنند. در ابتدا محدود به جریان خون، ADCها نفوذ محدودی به بافت نشان می‌دهند، اما تمایل دارند در اندام‌های-جریان خون بالا (مانند کبد، کلیه‌ها) تجمع کنند. توزیع زیستی ADCها به بیان آنتی ژن هدف و نرخ درونی سازی سلولی بستگی دارد. داروهای ADC ممکن است در بافت‌های هدف و غیرهدف تجمع کنند و اثرات دارویی یا سم‌شناختی بالقوه‌ای را به دلیل انتشار بعدی بارهای سیتوتوکسیک ایجاد کنند.

درک توزیع زیستی ADC برای همبستگی مشخصات فارماکولوژی و سم شناسی آن، حمایت از طراحی بهینه ADC و هدایت ارزیابی های ایمنی بالینی ضروری است.

رویکردهای ترکیبی در تحقیقات ADC PK

پیچیدگی ADC PK مستلزم یک رویکرد ترکیبی با استفاده از in vivo، in vitro،حیوانو مطالعات انسانی رویکردهای یکپارچه-مانند مطالعات پایداری در بین گونه‌ها و هدف{2}}خطوط سلولی بیان‌کننده- متابولیسم ADC را روشن می‌کند، به شناسایی متابولیت کمک می‌کند و ارتباط پیش بالینی را ایجاد می‌کند. به عنوان مثال، در توسعه T{5}DM1، مطالعات متابولیسم ADC و DM1 در موش‌ها داده‌های اساسی را برای آزمایش‌های انسانی ارائه کردند و بر اهمیت نظارت بر تداخلات دارویی (DDI) زمانی که ADCها با مهارکننده‌های CYP3A4/5 تجویز می‌شوند، تأکید کردند.