توسعه داروهای جدید را می توان به چهار مرحله اصلی تقسیم کرد: (1) کشف دارو، (2) مطالعات پیش بالینی، (3) مطالعات بالینی، و (4) کاربرد داروی جدید (NDA). در مرحله پیش بالینی، مطالعات فارماکوکینتیک و سم شناسی انجام می شود. این مطالعات شامل افراد حیوانی مانند موش‌ها، موش‌ها، خرگوش‌ها و میمون‌ها می‌شود، که نیاز به استفاده از فرمول‌های ساده (فرمول-غیر بالینی) برای دوز حیوانی دارد. مولکول‌های اولیه دارو که معمولاً کوچک و به اندازه کافی محلول بودند، با فرمول‌های ساده قابل کنترل بودند. با این حال، بیشتر مولکول‌های دارویی امروزی حلالیت ضعیفی دارند و فرمول‌های سنتی را ناکافی می‌سازند. بنابراین، توسعه فرمولاسیون های پیش بالینی (PCF) برای برآوردن نیازهای تحقیقات پیش بالینی مورد نیاز است.
اهداف اولیه فرمولاسیون های اولیه بالینی
فرمولاسیون های اولیه بالینی عمدتاً برای مطالعات فارماکولوژی، مطالعات فارماکوکینتیک و مطالعات سم شناسی عمومی استفاده می شود. فارماکولوژی تعاملات بین داروها و بدن را بررسی می کند و به عنوان پلی بین داروسازی، پزشکی، علوم پایه پزشکی و پزشکی بالینی عمل می کند. این شامل مطالعه فارماکودینامیک (PD) و فارماکوکینتیک (PK) است. PK بر روی اعمال بدن بر روی دارو، از جمله جذب، توزیع، متابولیسم و دفع (ADME)، و همچنین رابطه بین اثرات دارو و غلظت خون در طول زمان تمرکز دارد. PD اثرات و مکانیسم های داروها را بر روی بدن بررسی می کند. سم شناسی عمومی اثرات سمی مواد شیمیایی را در محدوده دوز مشخص در دوره های مختلف مواجهه، از جمله مطالعات سمیت حاد و مزمن مطالعه می کند. اهداف مطالعات، گونه‌های حیوانات مورد استفاده، راه‌های تجویز، دفعات و مدت دوز، و سایر عوامل همگی بر استراتژی‌های توسعه فرمول‌های اولیه بالینی تأثیر می‌گذارند.
تحقیقات پیش بالینی در درجه اول شامل حیواناتی مانند موش، موش، سگ، میمون، خرگوش و خوک می شود. متداول ترین آنها موش ها، موش ها، سگ ها و میمون ها هستند. حیوانات بر اساس اندازه به حیوانات کوچک (موش و موش) و حیوانات بزرگ (سگ، میمون، خرگوش و خوک) دسته بندی می شوند. حیوانات کوچک مانند موش‌ها و موش‌ها به دلیل جثه کوچک، پرورش سریع و سهولت مدل‌سازی برای مطالعات اثربخشی، به‌طور گسترده برای غربالگری استفاده می‌شوند. حیوانات بزرگ برای مطالعات پیش بالینی برای پیش‌بینی فارماکوکینتیک انسان مورد نیاز هستند، که سگ‌ها، میمون‌ها و خرگوش‌ها بیشترین استفاده را دارند، به‌ویژه موش‌ها.
سگ ها در تحقیقات پیش بالینی
علاوه بر موش‌ها و موش‌ها، سگ‌ها، به‌ویژه بیگل‌ها، معمولاً در آزمایش‌ها استفاده می‌شوند. بیگل‌های بالغ معمولاً بین 7-10 کیلوگرم وزن دارند، خلق و خوی مطیع، حس بویایی و شنوایی قوی دارند و به خوبی با محیط‌های مختلف سازگار می‌شوند و مدیریت و آموزش آنها را آسان می‌کند. اندازه کوچک آنها روش‌های آزمایشی و نگهداری را تسهیل می‌کند و ویژگی‌های ژنتیکی پایدار و عالی را بدون بیماری‌های عصبی ارثی نشان می‌دهند و نتایج قابل تکرار و ثابتی را در مطالعات ارائه می‌دهند. بیگل ها بسیار انعطاف پذیر هستند، با مقاومت قوی در برابر بیماری ها، آنها را برای آزمایش ایده آل می کند. اندام های آنها به طور مداوم کار می کنند و دمای بدن آنها ثابت می ماند و از پاسخ های قابل اعتماد در آزمایش ها اطمینان می دهد. بیگل ها نسبتاً زود به بلوغ جنسی می رسند (8 تا 12 ماه)، اندازه بستر بالایی دارند و غیر تهاجمی هستند و مدیریت آزمایشگاهی را ساده می کنند. روحیه شاد آنها حتی پس از آزمایش های متعدد دست نخورده باقی می ماند. این ویژگی‌ها، بیگل‌ها را به مناسب‌ترین سگ‌های آزمایشی شناخته‌شده توسط جامعه بین‌المللی پزشکی و بیولوژیکی تبدیل می‌کند. روش های رایج تجویز دارو به سگ های آزمایشی شامل تزریق زیر جلدی، تزریق عضلانی، تزریق داخل وریدی و گاواژ خوراکی می باشد.
میمون ها در تحقیقات پیش بالینی
میمون ها همچنین به دلیل شباهت آناتومیکی و ژنتیکی نزدیک به انسان، برخلاف جوندگانی مانند موش و خرگوش، به طور گسترده در تحقیقات پیش بالینی استفاده می شوند. میمون‌ها می‌توانند تقریباً به همه بیماری‌ها و ویروس‌های انسانی آلوده شوند و استفاده از آنها در آزمایش‌های بالینی دقیق‌تر است. میمون‌های آزمایشی که معمولاً مورد استفاده قرار می‌گیرند عبارتند از خرچنگ-ماکاک خوردن و ماکاک رزوس. در دهه 1960، آزمایشات پیش بالینی داروهای انسانی فقط بر روی موش ها انجام شد. دارویی به نام تالیدومید که برای درمان تهوع صبحگاهی در زنان باردار در نظر گرفته شده است، پس از آزمایش موش تایید شد. با این حال، منجر به عواقب غم انگیزی شد: بیش از 10000 نوزاد در بیش از 30 کشور به دلیل عوارض جانبی تالیدومید با فوکوملیا (ناهنجاری های شدید اندام) متولد شدند. این فاجعه به دلیل تفاوت های ژنتیکی قابل توجه بین موش ها و انسان ها رخ داد. برای جلوگیری از چنین فاجعه‌هایی، دولت‌ها در سراسر جهان استانداردهای تاییدیه آزمایش‌های بالینی دارو را افزایش دادند. FDA اکنون قبل از ورود به آزمایش‌های بالینی، داروها یا واکسن‌ها را بر روی جوندگان (مانند موش‌ها یا موش‌ها) و غیرجوندگان (مانند سگ‌ها و میمون‌ها) می‌خواهد. به طور مشابه، در چین، تمام پیشرفت‌های دارویی جدید باید قبل از شروع به تحقیقات بالینی، با نتایج قابل اعتماد حاصل از مطالعات انجام شده بر روی نخستی‌های غیر انسانی{15} پشتیبانی شود.
