اطمینان از ایمنی دارو یک نیاز اصلی در توسعه داروهای نوآورانه است و سمیت ایمنی به تمرکز فزاینده ای برای تنظیم کننده ها و توسعه دهندگان تبدیل شده است. سمیت ایمنی به اثرات ناخواسته دارو بر روی سیستم ایمنی اشاره دارد که ممکن است منجر به سرکوب سیستم ایمنی، فعال شدن غیرطبیعی سیستم ایمنی، حساسیت مفرط، انتشار سیتوکین یا اثرات ایمنی رشدی شود. ارزیابی سمیت ایمنی غیر بالینی باید با استفاده از رویکرد وزن شواهد (WoE) از استراتژی-بر اساس خطر-به{4} مورد استفاده کند. این به معنای ادغام{6}}ویژگی‌های مربوط به دارو، مکانیسم اثر، بیان هدف در بافت‌های ایمنی، داده‌های موجود از محصولات مشابه، یافته‌های in vitro یا ex vivo، نتایج سم‌شناسی معمول، ADME و اطلاعات مواجهه، زمینه بالینی، جمعیت بیمار، رژیم دوز، و هر سیگنال مرتبط با ایمنی اولیه بالینی است. مطالعات ایمنی محوری که برای حمایت از ارسال‌های قانونی در نظر گرفته شده‌اند، باید تحت شرایط GLP انجام شوند تا از قابلیت اطمینان و ردیابی داده‌ها اطمینان حاصل شود.
یکی از حوزه‌های کلیدی ارزیابی سمیت ایمنی، سرکوب سیستم ایمنی است که زمانی اتفاق می‌افتد که یک دارو عملکرد ایمنی را کاهش می‌دهد یا با نظارت سیستم ایمنی تداخل می‌کند. این ممکن است از اثرات مستقیم بر سلول های ایمنی، مهار مسیرهای سیگنالینگ حیاتی مانند سیگنال دهی TCR، BCR، یا سیتوکین، یا اثرات غیرمستقیم بر مکانیسم های تنظیم کننده ایمنی باشد. مطالعات سم شناسی معمول می تواند سیگنال های هشدار دهنده اولیه، از جمله تغییرات در تیموس، طحال، غدد لنفاوی، مغز استخوان، هیستوپاتولوژی اندام ایمنی، تعداد لنفوسیت ها، تفاوت لکوسیت ها و سطح گلوبولین سرم را ارائه دهد. هنگامی که این یافته‌ها سرکوب سیستم ایمنی بالقوه را نشان می‌دهند، ممکن است به سنجش‌های عملکردی بیشتری نیاز باشد، مانند پاسخ آنتی‌بادی وابسته به سلول T (TDAR)، سنجش فعالیت سلول‌های کشنده طبیعی، سنجش فاگوسیتوز ماکروفاژ، و تجزیه و تحلیل زیرمجموعه لنفوسیت با فلوسیتومتری. سرکوب شدید یا گسترده سیستم ایمنی نیز ممکن است نظارت بر ایمنی تومور را مختل کند، بنابراین خطر سرطان زایی باید با استفاده از رویکرد مبتنی بر WoE ارزیابی شود.
نگرانی عمده دیگر تقویت سیستم ایمنی یا فعال شدن سیستم ایمنی است که در آن یک دارو به طور غیر طبیعی پاسخ های ایمنی میزبان را افزایش می دهد. این ممکن است از طریق تحریک مستقیم مسیر ایمنی، مهار تنظیم منفی ایمنی، یا مکانیسم‌هایی که سیگنال‌های تحریک‌کننده ایمنی درون‌زا را تقلید می‌کنند، رخ دهد. فعال شدن بیش از حد سیستم ایمنی می تواند تحمل ایمنی را مختل کند و به طور بالقوه باعث تحریک یا بدتر شدن بیماری خود ایمنی شود. برای داروهای بیولوژیک، سلول درمانی و سایر محصولاتی که انتظار می رود پاسخ های ایمنی را فعال کنند، سندرم آزادسازی سیتوکین یک خطر حیاتی است. سنجش‌های آزادسازی سیتوکین آزمایشگاهی با استفاده از سلول‌های تک هسته‌ای خون محیطی انسان یا خون کامل اغلب برای ارزیابی سیتوکین‌هایی مانند IL-6، TNF- و IFN- در غلظت‌های دارویی مربوطه استفاده می‌شوند. برای محصولات پرخطر، ابتدا در انتخاب دوز اولیه انسانی{13}ممکن است به MABEL یا رویکردهای دوز فعال دارویی، که توسط داده‌های دارویی قوی مانند EC50، ECmax، و اشغال گیرنده پشتیبانی می‌شوند، تکیه کند. حساسیت مفرط و واکنش های شبه آلرژیک نیز باید بر اساس ساختار دارو، مکانیسم اثر و مشاهدات حیوانی در نظر گرفته شود.
زمانی که یک دارو دارای اثرات ایمنی بالقوه است و ممکن است در زنان باردار یا شیرده، کودکان یا موقعیت هایی که در معرض قرار گرفتن فرزندان مورد انتظار است استفاده شود، ایمنی رشدی باید ارزیابی شود. این ارزیابی‌ها ممکن است در مطالعات توسعه قبل و بعد از تولد بهبودیافته یا به عنوان مطالعات ایمنی رشدی اختصاصی انجام شود. نقاط پایانی کلیدی می تواند شامل رشد اندام ایمنی، جمعیت سلول های ایمنی، و پاسخ های ایمنی به آنتی ژن های استاندارد در فرزندان باشد. به طور گسترده‌تر، انتخاب روش‌های سمیت ایمنی و مدل‌های حیوانی باید بر اساس تجزیه و تحلیل WoE، ویژگی‌های دارو، و سؤالات ایمنی خاص که به آن‌ها پرداخته می‌شود، انجام شود. مطالعات سم شناسی استاندارد پایه و اساس را فراهم می کند، در حالی که سنجش های تکمیلی مانند TDAR، فعالیت سلول NK، فلوسیتومتری، و آزمایش انتشار سیتوکین امکان ارزیابی عمیق تری از خطرات ایمنی خاص را فراهم می کند.
انتخاب مدل حیوانی به ویژه برای ارزیابی سمیت ایمنی مهم است. گونه های انتخاب شده باید بیان هدف، پاسخ دارویی و ویژگی های متابولیک مرتبط با انسان را داشته باشند. جوندگان معمولاً برای مطالعات و سنجش سم شناسی استاندارد مانند TDAR استفاده می شوند، اما ممکن است همیشه برای بیولوژیک های پیچیده، داروهای آنتی بادی، پروتئین های همجوشی، درمان های ژنی یا سلول درمانی به دلیل بیولوژی هدف خاص گونه ها و تفاوت های پاسخ ایمنی مناسب نباشند. در این موارد، نخستی‌های غیر انسانی یا سایر مدل‌های حیوانی بزرگ ممکن است اطلاعات پیش‌بینی‌کننده‌تری را ارائه دهند، به‌ویژه برای اثرات پیچیده تعدیل‌کننده ایمنی، خطر انتشار سیتوکین، و ایمنی‌زایی. به طور کلی، ارزیابی سمیت ایمنی غیر بالینی باید در مراحل اولیه انجام شود، از غربالگری اولیه آزمایشگاهی و سم شناسی اولیه در طول کشف، تا مطالعات معمول و تکمیلی قبل از ارسال IND، و تا ارزیابی های گسترده تر مانند مطالعات ایمنی رشدی یا سرطان زایی در طول توسعه بعدی، زمانی که با خطرات نوظهور توجیه می شود.
