تحقیقات فارماکودینامیکی غیر بالینی

داروهایتحقیقات یکی از مؤلفه های مهم توسعه داروهای جدید است که کل این روند را انجام می دهد. این شامل ارزیابی اثربخشی دارو در سیستم ها و مدل های مختلف ، توصیف روابط دوز-پاسخ و تأثیر زمان ، بهینه سازی رژیم های تجویز و مکانیسم های روشن سازی عمل است.

مطالعات فارماکودینامیکی غیر کلینیکی ، تعامل داروهای هدفمند و اثرات دارویی حاصل از آن را بررسی می کند. آمار نشان می دهد که اثربخشی دارو علت اصلی عدم موفقیت در کارآزمایی های بالینی فاز II و III است.

فارماکودینامیک اولیه:

• دوز آزمایش بالینی اولیه را پیش بینی کرده و پروتکل های آزمایشی را بهینه می کند.
• مبنایی برای انتخاب مدل های حیوانات ، طراحی دوز و پارامترهای ارزیابی برای مطالعات سم شناسی فراهم می کند.

فارماکودینامیک ثانویه:

• ویژگی های دارویی و عوارض جانبی غیر منتظره بالقوه را بررسی می کند.
• برای برنامه ریزی مدیریت ریسک بالینی منابع ارائه می دهد.

ارزیابی های فارماکودینامیکی باید روی آن متمرکز شودمواد آزمایش ، طراحی مطالعه ، روش شناسی ، انتخاب داروهای کنترل و پارامترهای مشاهده بالینی مرتبط با شاخص های کارآیی واضح و دقیق.

مواد آزمون:

• باید با دارویی که برای کارآزمایی های بالینی در نظر گرفته شده مطابقت داشته باشد یا نماینده نمونه های بالینی باشد.
• اگر اصلاحات فرمولاسیون به طور قابل توجهی خواص را تغییر دهد ، مطالعات بریج لازم است.

مثال: یک دارو با استفاده از یک فرمول اولیه ، تحت ایمنی و اثربخشی غیر بالینی قرار گرفت. با توجه به فراهمی زیستی کم ، ریزگردی معرفی شد و برای ارزیابی تغییرات در قرار گرفتن در معرض سیستمیک و انتخاب دوز فاز I ، نیاز به مطالعات پلنگ فارماکوکینتیک و سم شناسی داشت.

مدل های حیوانی:

• باید از مدل های استاندارد و گسترده پذیرفته شده استفاده شود.
• مدل های حیوانی منفرد ممکن است به دلیل تفاوت گونه ها و تغییرات پاتوفیزیولوژیکی محدود باشد. مدل های متعدد دقت پیش بینی و میزان موفقیت در توسعه دارو را افزایش می دهند.

در مورد بیماری هایی که در مدل های حیوانی قابل تکرار نیستند ، مانند بیماری های عفونی خاص انسان (به عنوان مثال ، HIV ، HCV) ، سرطان و اختلالات خود ایمنی ، مدلهای تراریخته یا انسانی در نظر گرفته می شوند.

طراحی و روش های مطالعه:

• باید از روشهای پذیرفته شده بین المللی پیروی کند.
• روش ها یا مدل های جدید نیاز به اعتبار کامل دارند.

برای به حداقل رساندن متغیرهای مرتبط با عدم درمان و اطمینان از داده های قابل اعتماد ، به اصول علمی مانند تصادفی ، کنترل ، تکثیر و "3R" (جایگزینی ، کاهش ، پالایش) رعایت کنید.

مسیرهای مدیریت:

• باید با استفاده بالینی مورد نظر هماهنگ شود.
• زمان تحویل دارو باید برای اطلاع رسانی در مورد طراحی آزمایش بالینی ، هم دارو و هم خصوصیات بیماری را در نظر بگیرد.

مثال: یک داروی کاهش دهنده اسید اوریک در یک مدل غیر بالینی مورد آزمایش قرار گرفت که در آن تجویز در طول القاء بیماری رخ داده است. این نتایج بینش محدودی در مورد اثربخشی بالینی آن برای درمان هیپریوریسمی ایجاد شده ارائه داد.

طراحی دوز:

• باید منعکس شودروابط دوز-پاسخ.
• در شرایط آزمایشگاهیمطالعات باید روابط غلظت و اثر را برقرار کنند.
• داخل بدنمطالعات باید دامنه دوز مؤثر و روابط دوز/زمان را تعیین کنند.
• حداقل دوز مؤثر برای محاسبه دوزهای بالینی اولیه و پیش بینی حاشیه ایمنی ضروری است.

مثال: از پارامترهایی مانند IC50 (غلظت مهاری نیمه حداکثر) و ED50 (دوز مؤثر نیمه حداکثر) استفاده می شود.

گروه های کنترل:

برای تأیید قابلیت اطمینان سیستم آزمایشی و حذف عوامل غیر دارویی ضروری است.

انواع کنترل ها عبارتند از:

• کنترل منفی (کنترل خالی):هیچ درمانی برای ارزیابی صحت اندازه گیری و از بین بردن نتایج مثبت کاذب انجام نمی شود.
• کنترل حلال:برای حل ترکیبات در هنگام استفاده از مواد حل کننده (به عنوان مثال DMSO) مورد استفاده قرار می گیرد و اطمینان حاصل می شود که خود حلال بر نتایج تأثیر نمی گذارد.
• کنترل شم:در مطالعات نیاز به روشهای جراحی برای تشخیص اثرات درمانی از مداخلات جراحی استفاده می شود.
• کنترل ایزوتایپ:در روشهای درمانی مبتنی بر آنتی بادی ، آنتی بادی های غیر اختصاصی با همان گونه ، زیرگروه و دوز به عنوان کنترل برای اتصال غیر اختصاصی عمل می کنند.
• کنترل مثبت:با یک داروی مؤثر شناخته شده برای ایجاد برتری ، عدم اشتیاق یا هم ارزی تجویز می شود.
• مثال: هنگام ارزیابی مهار کانال پتاسیم HERG در سلولهای HEK293 یا CHO ، کنترل مثبت برای حذف منفی های کاذب از جهش های ژنتیکی لازم است.

پارامترهای مشاهده:

باید از اهمیت بالینی قوی برخوردار باشد و به طور دقیق اثرات دارویی را منعکس کند.

مثال: برای داروهای ضد رحمتی که سیستم ایمنی بدن را هدف قرار می دهند ، در مطالعات داخل بدن باید عوامل مربوطه ، نشانگرهای ایمنی ، تغییرات مشترک و هیستوپاتولوژی را ارزیابی کنند.

تجزیه و تحلیل داده ها:

• باید شامل داده های آزمون جامع و دقیق باشد.
• داده های جمع آوری شده را خلاصه و تجزیه و تحلیل کنید ، و هرگونه یافته های محروم را توضیح دهید.
• نتایج آماری معنی دار در رابطه با روابط دوز-پاسخ ، داده های تاریخی و ارتباط بیولوژیکی با کاربردهای بالینی را ارزیابی کنید.

دستورالعمل های ICH M4 فرمت سند فنی رایج (CTD) برای پرونده های ثبت داروهای انسانی.

داروهای نوآورانه:

باید با استفاده از متعدد مرتبط با بیماری تحت مطالعات غیر بالینی قرار بگیرددر شرایط آزمایشگاهیوتداخل بدنمدلsبرای تأیید اثربخشی و ارائه اثبات مفهوم.

مثال:توفاسیتینیب، یک مهار کننده JAK که در سال 2012 تصویب شدآرتریت روماتوئید (RA)، با استفاده از ارزیابیدر شرایط آزمایشگاهیمطالعات نشان دهنده مهار انتخابی JAK1/2/3 ، که منجر به کاهش سیگنالینگ سیتوکین می شود. مطالعات داخل بدن کاهش قابل توجهی در التهاب مفصل در مدل های موش و موش RA نشان داد. ارزیابی های فارماکودینامیکی ثانویه ارتباطات بالقوه بین اثرات آن بر VEGFR {3}}} و سمیت غیر بالینی مانند خونریزی را نشان می دهد.

داروهای اصلاح شده:

• تحقیقات بر نشان دادن "مزایای بالینی قابل توجه و/یا خصوصیات متمایز" متمرکز است.
• مطالعات غیر بالینی داروهای اصلاح شده را با نسخه های اصلی آنها برای پشتیبانی از برنامه های کاربردی بالینی مقایسه می کند.

مثال: مهار کننده پمپ پروتونلنوپرازولبا جداسازی انانتیومر فعال آن اصلاح شد ،دجسلانوپرازول، که سرکوب برتر اسید معده را نشان داد ، و توسعه آن را به عنوان یک جایگزین قدرتمندتر توجیه کرد.

درک مکانیسم عمل (MOA) برای تولید دارو و مقایسه با داروهای مشابه ضروری است.

مثال:اموادیکلین(Nuzyra) ، یک آنتی بیوتیک آمینومتیل سیکلیکلین با طیف گسترده ، با اتصال به زیر واحد ریبوزومی 30S ، مهار سنتز پروتئین ، اثرات ضد باکتریایی را اعمال می کند. بر خلاف تتراسایکلین های سنتی ، اماداسایکلین در برابر سویه های باکتریایی با جهش پمپ جریان مؤثر است و یک گزینه درمانی جدید برای عفونت های مقاوم در برابر تتراسایکلین ارائه می دهد. این ماده برای استفاده خوراکی و داخل وریدی در بیماران بالغ با پنومونی باکتریایی به دست آمده در جامعه (CABP) و عفونت های حاد باکتریایی پوست و ساختار پوست (ABSSSI) ایجاد شده است.

درباره بیوتکنولوژی پریس

شرکت Biotech Shanghai Prisys ، آموزشی ویبولیتین (PRISYS BIOTECH) یک شرکت فناوری پیشرفته است که متخصص در تحقیقات بالینی و ترجمه ای و توسعه نوآورانه فناوری دارو است. به عنوان "SME تخصصی و جدید شانگهای" شناخته شده است و به اعتبارنامه کامل AAALAC دست یافته است.

Prisys Biotech متعهد است که در تحقیقات فارماکولوژی حیوانات بزرگ و تحقیقات فارماکودینامیک رهبر شود. این شرکت بر ارزیابی های بالینی و ترجمه ، توسعه فناوری جدید دارویی تمرکز دارد و بر اساس خدمات ارائه می دهدمدل های Primate غیر انسانی (NHP)، از جمله مدل سازی بیماری ،عکاسی از داروهای داروییو ارزیابی ایمنی ، تحقیقات زیست نشانگر و اعتبار مکانیکی. بیوتکنولوژی پریس یکمرکز تحقیقات ترجمهاین مطابق با استانداردهای صنعت داروسازی است و همکاری های بلند مدت با شرکت های برتر دارویی جهانی ، شرکت های بیوتکنولوژی و موسسات تحقیقاتی دانشگاهی را تشکیل داده است.