توسعه-درمان‌های ضد ترومبوتیک نسل بعدی-به‌ویژه آنتی‌بادی‌های مونوکلونال که عوامل انعقادی مانند فاکتور XI (FXI) را هدف قرار می‌دهند-به ارزیابی دقیق تعادل بین اثر ضد ترومبوتیک و مسئولیت خونریزی نیاز دارد. این ارزیابی دوگانه یک چالش اصلی در توسعه پیش بالینی، به ویژه برای بیولوژیک با مکانیسم های پیچیده عمل باقی می ماند.
نخستی‌های غیر انسانی (NHPs) به دلیل همسانی فیزیولوژیکی نزدیک با انسان در مسیرهای انعقادی و ایمنی، یک سیستم مدل بسیار قابل ترجمه ارائه می‌دهند. در نتیجه،مدل‌های مبتنی بر NHP-به طور فزاینده ای به عنوان ابزاری حیاتی برای پیش بینی نتایج بالینی درمان های مبتنی بر آنتی بادی در نظر گرفته می شوند.
Prisys Biotechnologies، یک سازمان تحقیقات ترجمه معتبر AAALAC{0}}، یک پلتفرم قوی برای ارزیابی خطرات خونریزی و ترومبوز در میمون‌های سینومولگوس ایجاد کرده است. مدل‌های ترومبوز شنت AV و خونریزی وریدی یکپارچه آن از چندین مورد ارسالی IND پشتیبانی کرده و به انتشارات-بررسی شده کمک کرده است، که امکان تصمیم‌گیری علمی دقیق و نظارتی{4}}همراستا-می‌دهد.
ارزیابی کمی اثربخشی ضد ترومبوتیک: مدل NHP AV{0}}شنت
رامدل ترومبوز شانت شریانی وریدی (AV).در NHP ها فعال شدن همزمان هموستاز اولیه و ثانویه را ممکن می کند، که هم تجمع پلاکتی و هم پویایی آبشار انعقادی را در بر می گیرد. این فعال‌سازی دوگانه-آن را برای ارزیابی بیولوژیک‌های ضد انعقاد مناسب می‌سازد.
تحت بیهوشی، یک مدار خارج از بدن کنترل شده بین شریان فمورال و ورید فمورال ایجاد می شود. به خون اجازه داده می شود تا برای مدت معینی، معمولاً 15 دقیقه، از طریق شانت گردش کند، که در طی آن ترومبوز روی یک بستر استاندارد (مثلاً نخ جراحی) رخ می دهد. سپس مواد حامل ترومبوس جمع آوری می شود، خشک می شود و وزن می شود.
نقطه پایان فارماکودینامیک اولیه-وزن خالص لخته-با کم کردن وزن پایه زیرلایه محاسبه می‌شود. این معیار کمی، اندازه گیری حساس و وابسته به دوز{2}} فعالیت ضد ترومبوتیک را ارائه می دهد، که تمایز واضحی را بین کاندیداهای درمانی و رژیم های دوز ممکن می سازد.
نکته مهم این است که این مدل قابلیت تکرارپذیری و ارتباط ترجمه ای قوی را نشان داده است و از استفاده آن در ارسال های نظارتی پشتیبانی می کند.
ارزیابی موازی خطر خونریزی: مدل خونریزی ورید ساعد
برای تکمیل ارزیابی اثربخشی، یک مدل استاندارد شده خونریزی ورید ساعد برای تعیین کمیت خطر خونریزی در شرایط کنترل‌شده استفاده می‌شود.
یک برش کوچک و قابل تکرار در ورید ساعد ایجاد می شود و خون به آرامی با استفاده از کاغذ صافی بدون اعمال فشار به زخم جذب می شود. زمان خونریزی و از دست دادن کل خون با دقت بالا ثبت می شود.
- در مقایسه با مدل‌های سنتی مانند برش دم یا خونریزی از نوک انگشت، این رویکرد تغییرپذیری کمتر و تکرارپذیری را بهبود می‌بخشد.
- این امکان اندازه‌گیری‌های سریالی را در چند نقطه زمانی پس از دوز{0}}می‌دهد، و امکان توصیف دقیق اثرات زمانی آنتی‌بادی‌های درمانی بر هموستاز را فراهم می‌کند.
این ویژگی به ویژه برای داروهای بیولوژیکی با نیمه عمر طولانی-یا پاسخ های فارماکودینامیک تاخیری بسیار ارزشمند است.
آسیب شناسی بالینی یکپارچه و تجزیه و تحلیل انعقاد
علاوه بر نقاط پایانی in vivo، سنجش‌های جامع انعقاد آزمایشگاهی برای ارائه بینش مکانیکی و پشتیبانی از تفسیر ترجمه گنجانده شده‌اند.
در Prisys، این تجزیه و تحلیل‌ها معمولاً شامل نظارت دینامیکی زمان ترومبوپلاستین جزئی فعال (aPTT) و زمان پروترومبین (PT)، در کنار ترومبوالاستومتری چرخشی (ROTEM) برای ارزیابی زمانی واقعی سینتیک‌های تشکیل لخته، از جمله زمان لخته شدن (CT) و زمان تشکیل لخته (CFT) می‌شود.
سنجش‌های فعالیت خاص-مانند FXI/FXIa را هدف قرار دهید-بیشتر ارزیابی مستقیم درگیری دارویی را امکان‌پذیر می‌کند و شکاف بین قرار گرفتن در معرض و پیامدهای عملکردی را پر می‌کند.
این مجموعه داده یکپارچه باعث تقویت اعتماد به نفس در پروفایل کارایی و ایمنی، به ویژه برای تعاملات نظارتی می شود.
مطالعه موردی ترجمه: توسعه آنتی‌بادی ضد-FXI
ارزش ترجمه ای این پلت فرم در برنامه های مشترک با شرکای پیشرو دارویی نشان داده شده است. در یک مطالعه نماینده شامل یک آنتی بادی مونوکلونال ضد-FXI (به عنوان مثال، BJTJ-1837)، مدل شانت NHP AV- مهار قوی و وابسته به دوز تشکیل ترومبوس را تأیید کرد.
قابل ذکر است، این اثر ضد ترومبوتیک بدون افزایش متناظر در خطر خونریزی در مدل ورید ساعد به دست آمد. این یافته‌ها پتانسیل درمانی استراتژی‌های هدف‌گیری FXI{1}}برای جدا کردن پیشگیری از ترومبوز از عوارض خونریزی را برجسته می‌کنند.
نتایج مطالعه متعاقباً در Research and Practice in Thrombosis and Haemostasis منتشر شد که بر اعتبار علمی مدل و خروجی‌های آن تأکید می‌کند.
نتیجه گیری
ادغام ازمدل ترومبوز شنت NHP AV{0}}با ارزیابی استاندارد شده خونریزی و تجزیه و تحلیل جامع انعقاد، یک چارچوب قوی و مرتبط با ترجمه برای ارزیابی درمان‌های ضد ترومبوتیک مبتنی بر آنتی‌بادی فراهم می‌کند.
Prisys Biotechnologies با رویه‌های عملیاتی استاندارد، تکرارپذیری بالا و تجربه گسترده IND{0}}از شرکای بیودارویی جهانی در پیشبرد انعقاد{1}} با هدف قرار دادن درمان‌ها از توسعه پیش بالینی به سمت موفقیت بالینی پشتیبانی می‌کند.
سوالات متداول
س: چرا مدل های NHP برای ارزیابی داروهای آنتی بادی ضد ترومبوتیک ترجیح داده می شوند؟
پاسخ: NHP ها شباهت فیزیولوژیکی و مولکولی بالایی با انسان در مسیرهای انعقادی و پاسخ های ایمنی دارند، و آنها را نسبت به مدل های جوندگان برای مواد بیولوژیک، به ویژه آنتی بادی های مونوکلونال، پیش بینی تر می کند.
س: چه چیزی مدل AV{0}}شنت را از نظر ترجمه مرتبط می‌کند؟
پاسخ: مدل شنت AV به طور همزمان تجمع پلاکتی و آبشارهای انعقادی را تحت شرایط جریان کنترل‌شده فعال می‌کند، از نزدیک مکانیسم‌های ترومبوز انسانی را تقلید می‌کند و امکان ارزیابی کمی اثربخشی دارو را فراهم می‌کند.
س: خطر خونریزی در کنار اثر ضد ترومبوتیک چگونه ارزیابی می شود؟
A: خطر خونریزی با استفاده از یک مدل استاندارد خونریزی ورید ساعد ارزیابی می شود که زمان خونریزی و از دست دادن خون را اندازه گیری می کند. این روش امکان اندازه گیری های مکرر را فراهم می کند و ارزیابی قابل اعتمادی از اختلال هموستاتیک ناشی از دارو- ارائه می دهد.
