همانطور که همه ما می دانیم، توسعه دارو یک فرآیند طولانی،{0}}سرمایه گذاری و{1}}پرخطر است. قبل از اینکه یک داروی جدید وارد آزمایشات بالینی شود، تحقیقات عمیق و سیستماتیک در طول مرحله غیر بالینی بسیار مهم است. ارزیابی اثربخشی فارماکولوژیک پیش بالینی جزء اصلی این فرآیند است. این شامل مطالعه انواع اساسی داروها، مکانیسم‌های اثر، گزینش‌پذیری، دوز{7}}روابط پاسخ، اثرات درمانی، و واکنش‌های جانبی است. مطالعات سم شناسی سمیت عمومی، سمیت حاد، سمیت طولانی مدت و آزمایش های سمیت ویژه را پوشش می دهد. استفاده مناسب از مدل‌های in vitro و in vivo مناسب که منعکس‌کننده ماهیت عملکرد دارو و ویژگی‌های درمانی هستند، اطمینانی را برای ورود دارو به آزمایش‌های بالینی فراهم می‌کند.
به طور خلاصه، اثربخشی فارماکولوژیک پیش بالینی شامل جنبه های کلیدی زیر است:
1. مکانیسم عمل
درک چگونگی اعمال یک دارو پس از ورود به بدن ضروری است. آگاهی از مکانیسم عمل به ما امکان می دهد تا احتمال ورود موفق محصول به بازار را از طریق تحقیقات ادبیات ارزیابی کنیم. در کار عملی می توان مکانیسم عمل را با در نظر گرفتن موارد زیر ارزیابی کرد:
⑴وسعت تحقیق: آیا ادبیات کافی در مورد این مکانیسم وجود دارد؟ کمیت و کیفیت تحقیقات مربوطه، جدول زمانی کشف هدف و محققین درگیر را در نظر بگیرید.
⑵داروهای موجود در بازار: آیا از این مکانیسم در داروهای عرضه شده به بازار استفاده شده است؟ در حالی که این امر پتانسیل آن را برای توسعه دارو تایید می کند، اما در صورت وجود محصولات دیگر در بازار، نگرانی هایی را در مورد رقابت ایجاد می کند. تمایز همچنان می تواند ارزش تجاری ایجاد کند.
⑶رقبای مرحله بالینی: شرکت های دیگر را با داروهایی که مکانیسم مشابهی را هدف قرار می دهند، بررسی کنید. کارآزمایی‌های فاز III وزن بیشتری نسبت به کارآزمایی‌های فاز دوم دارند، زیرا شامل داده‌های اثربخشی بیمار می‌شوند. علاوه بر این، یک مرحله بالینی شلوغ ممکن است نشان دهنده رقابت آینده با داروهای مبتنی بر مکانیسم{2}} مشابه باشد. روی داده های اثربخشی بالینی خاص و عوارض جانبی تمرکز کنید.
2. قدرت
قدرت به اثربخشی یک دارو اشاره دارد. شاخص های رایج عبارتند از IC50، EC50، نرخ های مهار تومور، و حداقل غلظت مهاری (MIC). بیایید به شاخص های رایج برای ارزیابی داروهای ضد سرطان بپردازیم:
⑴IC50 (نیم-حداکثر غلظت مهاری): در این غلظت، یک دارو نیمی از موجودات مورد آزمایش (آنزیم ها، گیرنده ها، سلول ها و غیره) را مهار یا از بین می برد. IC50 در درجه اول برای توصیف کارایی آزمایشگاهی استفاده می شود.
⑵EC50 (نیم-حداکثر غلظت مؤثر): این غلظت 50 درصد حداکثر اثر بیولوژیکی را به دست می آورد. EC50 می تواند داده های in vitro و in vivo را توصیف کند.
⑶میزان مهار تومور: معمولاً در مدل‌های حیوانی اندازه‌گیری می‌شود، مهار رشد تومور را کمی نشان می‌دهد.
با استفاده از این شاخص‌های قدرت، می‌توان تقریباً اثربخشی داروهای هدف را مقایسه کرد. با این حال، مقایسه مستقیم تنها زمانی معتبر است که از همان مدل‌های تجربی استفاده شود. به خاطر داشته باشید که اگر داده‌های مطالعات مختلف مستقیماً قابل مقایسه نباشند، خطاهای سنجش بیولوژیکی می‌توانند بر نتیجه‌گیری تأثیر بگذارند.
3. دوز-رابطه پاسخ
به طور کلی، دوزهای بالاتر منجر به اثربخشی بهتر در یک محدوده خاص می شود. هنگامی که هدف برای اثر درمانی یکسان است، به حداقل رساندن دوز دارو مطلوب است. ارزیابی حداقل غلظت/دوز مؤثر و نیم-حداکثر غلظت/دوز مؤثر، به تخمین محدوده دوز مؤثر دارو کمک می‌کند.
4. گزینش پذیری
گزینش پذیری ترجیح یک دارو را برای یک هدف خاص نسبت به سایرین بررسی می کند. هدف این است که بر اساس مکانیسم از سمیت-خارج از هدف جلوگیری شود. برای مثال، مهارکننده‌های Bcl-2 مانند APG-2575 و ABT-199 (که در ایالات متحده عرضه می‌شوند) هر دو Bcl-2 را هدف قرار می‌دهند. در حالی که دومی دارای یک شروع است، تمایز همچنان می تواند مزایایی را برای اولی فراهم کند.
در نتیجه، درک اثربخشی فارماکولوژیک پیش بالینی برای توسعه موفق دارو بسیار مهم است. تحقیقات دقیق، شفافیت و پایبندی به اصول علمی مطالعات پیش بالینی را بدون خفه کردن خلاقیت افزایش می دهد.
