گروه کاری ایمنی الیگونوکلئوتیدی (OSWG) که توسط شرکتهای دارویی پیشرو مانند AstraZeneca، Novo Nordisk، Cardior Pharmaceuticals و Alnylam Pharmaceuticals نمایندگی میشود، اخیراً مقاله سفید جامعی را منتشر کرده است که بر روی مطالعات جذب، توزیع، متابولیسم و دفع (ADME) تمرکز دارد. داروهای الیگونوکلئوتیدی (ONs).
ONها، دسته متنوعی از داروها متشکل از زنجیرههای الیگونوکلئوتیدی تک رشتهای یا دو رشتهای سنتز شده شیمیایی، که معمولاً از 12-30 ریبونوکلئوتید یا دئوکسی ریبونوکلئوتید متغیر هستند، نوید درمانی قابل توجهی دارند. آنها از طریق برهمکنشهای جفت باز واتسون-کریک با توالیهای نوکلئوتیدی هدف عمل میکنند، در نتیجه در فرآیندهای سلولی حیاتی مانند بیان ژن و ترجمه برای اصلاح بینظمیهای پروتئین مرتبط با بیماری مداخله میکنند. این رویکرد درمانی شامل طیف وسیعی از ON ها، از جمله الیگونوکلئوتیدهای آنتی سنس (ASOs)، RNA مداخله گر کوچک (siRNA)، microRNA (miRNA)، RNA فعال کننده کوچک (saRNA)، آپتامرها، و ریبوزیم ها، در میان سایرین است که ASOs و siRNA معمولاً رایج ترین آنها هستند. مورد استفاده قرار گرفت.
علیرغم انبوهی از دستورالعملهای مربوط به مطالعات فارماکوکینتیک، ویژگیهای ONها نیازمند استراتژیهای مناسب است، زیرا دستورالعملهای مرسوم اغلب در رسیدگی به ویژگیهای منحصر به فرد آنها شکست میخورند. در پاسخ به این شکاف، OSWG تخصصی را مشخص کرده استتحقیق ADMEاستراتژی هایی با هدف تقویت بهترین شیوه ها در توسعه ON.
I. جذب
ONها ویژگیهای متمایزی را از نظر وزن مولکولی، بار و آب دوستی نشان میدهند که نیاز به بررسی دقیق در طراحی مطالعه دارد. راه های تجویز برای ON ها متفاوت است، از جمله داخل وریدی (IV)، زیر جلدی (SC)، داخل نخاعی (IT)، داخل بطنی مغزی (ICV)، استنشاقی، و تزریق داخل زجاجیه (IVT).
1. مطالعات PK تک دوز:
اجرای جداگانهمطالعات PK تک دوزاغلب برای مولکولهای ONs جدید لازم است تا همبستگیهای مهمی بین غلظت دارو در خون/مایع مغزی نخاعی و بافتها برقرار کنند. با این حال، پلتفرمهایی با دادههای پسزمینه قوی ممکن است نیاز به مطالعات PK جداگانه را با توجه به شباهت در خواص ADME در بین ترکیبات درون یک پلت فرم، برطرف کنند.
انتخاب مسیر تجویز با مسیر بالینی مورد نظر مطابقت دارد و نیاز به مطالعات غیر بالینی PK دوز IV برای مسیرهای بالینی غیر IV برای ارزیابی فراهمی زیستی مطلق دارد.
انتخاب دوز مولکولهای کوچک را منعکس میکند و ملاحظاتی مانند دوزهای فعال دارویی در مدلهای حیوانی، مقیاسگذاری بین گونهها یا محدودههای دوز بالینی را در بر میگیرد.
انتخاب گونههای حیوانی برای مطالعات PK با مطالعات دارویی و سمشناسی، که معمولاً شامل جوندگان و پستانداران میشود، همسو است. مطالعات PK تک جنسیتی کافی است، با تفاوت های جنسیتی در مطالعات سم شناسی با دوز تکراری بعدی ارزیابی شده است.
2. مطالعات PK/TK با دوز مکرر:
در مطالعات سم شناسی غیر GLP و GLP توصیه می شود،مطالعات PK/TK با دوز مکرراز اصولی مشابه مولکولهای کوچک/بیولوژیک پیروی کنید. داده های روز 1 PK/TK می تواند جایگزین مطالعات PK تک دوز شود و مزایایی در زمان، هزینه و صرفه جویی در حیوانات ارائه دهد.
الزامات مطالعات PK با دوز مکرر، از جمله مسیرهای تجویز، دوزها، انتخاب گونه، ماتریس های نمونه، و روش های تحلیلی، با PK تک دوز همسو هستند.
در نظر گرفتن نیمه عمر بافت، نقاط زمانی نمونه برداری و روابط متناسب با دوز در مطالعات PK/TK با دوز مکرر، در کنار تشخیص آنتی بادی های ضد دارو (ADA) در صورت لزوم، حیاتی است.
II. توزیع
هدف آزمایشهای توزیع، روشن کردن قرار گرفتن در معرض بافت و اندام، اطلاع رسانی سمیت بالقوه اندام هدف و دفعات دوز است.
1. سنجش اتصال پروتئین پلاسما (PPB) در شرایط آزمایشگاهی:
سنجشهای PPB ویژگیهای اتصال منحصربهفرد ONs به پروتئینهای پلاسما را نشان میدهند که بر نفوذ بافت و فعالیت دارویی تأثیر میگذارد. تغییرات در ONها به طور قابل توجهی بر اتصال PPB تأثیر می گذارد، با ملاحظاتی که به تفاوت بین گونه ها و مسیرهای تجویز گسترش می یابد.
2. مطالعات In vivo توزیع بافت:
بر خلاف بیولوژیک های سنتی، مطالعات توزیع بافت برای ON ها زودتر، در طول انتخاب نامزد، برای ارزیابی اثربخشی زایمان انجام می شود. طراحی مطالعه منعکس کننده داروهای مولکولی کوچک است که نیاز به انتخاب دقیق گونه ها، دوزها و نقاط زمانی نمونه برداری دارد.
3. روش های تجزیه و تحلیل و جمع آوری بافت:
برای روش های تشخیص غلظت دارو در مطالعات توزیع بافت، صلاحیت به جای اعتبار سنجی کافی است. ملاحظات اکتساب بافت به تفاوت در سازگاری در بین حیوانات مختلف و انتخاب بین روشهای نشاندار رادیویی و غیر رادیویی گسترش مییابد.
4. ملاحظات ویژه:
برای ON ها و LNP های مزدوج، ارزیابی جامع توزیع بافت، از جمله بررسی متابولیت ها و اجزای فرمول جدید ضروری است.
در پایان، مقاله سفید OSWG به عنوان یک نقطه عطف حیاتی در پیشرفت درک و اجرای بهترین شیوه ها در توصیف ADME داروهای ONs عمل می کند، و بینش های ارزشمندی را در مورد فرآیندهای جذب و توزیع ضروری برای توسعه موفق دارو ارائه می دهد.
