ارزیابی خواص DMPK ترکیبات کاندید در کشف اولیه دارو|Prisys Biotech

در کشف اولیه دارو، رفتار فارماکوکینتیک یک ترکیب کاندید تعیین کننده کلیدی امکان توسعه آن است. در حالی که قدرت و انتخاب هدف از ویژگی های ضروری هستند، ترکیبات نیز بایدنشان دادن متابولیسم و ​​فارماکوکینتیک دارویی مناسب (DMPK)خواص برای حمایت از قرار گرفتن در معرض سیستمیک کافی، تعامل هدف، و رژیم های دوز عملی.

برای هدایت تصمیم‌گیری اولیه، تیم‌های کشف دارو معمولاً چندین پارامتر فارماکوکینتیک اصلی، از جمله حجم توزیع (Vd)، کلیرانس سیستمیک (CL)، نیمه عمر حذف (t½)، فراهمی زیستی خوراکی (%F)، قرار گرفتن در معرض سیستمیک (AUC) و زمان رسیدن به حداکثر غلظت (Tmax) را ارزیابی می‌کنند. این پارامترها یک چارچوب اولیه برای ارزیابی اینکه آیا رفتار یک ترکیب در داخل بدن با توسعه درمانی سازگار است یا خیر، فراهم می‌کند.

باید تاکید کرد که این مقادیر به جای معیارهای سختگیرانه، محدوده مرجع تجربی را نشان می دهند. پروفایل فارماکوکینتیک بهینه به عوامل متعددی از جمله اندیکاسیون درمانی، مکان یابی هدف، مسیر دوز و ملاحظات ایمنی بستگی دارد. بنابراین، تفسیر داده‌های DMPK باید همیشه در چارچوب مکانیسم دارویی ترکیب و استفاده بالینی مورد نظر انجام شود.

حجم توزیع، میزان آشکاری را که یک ترکیب از گردش خون سیستمیک در بافت ها توزیع می کند، توصیف می کند. این بینش را در مورد نفوذ بافت و تداخلات دارو با بافت ارائه می دهد. برای یک بزرگسال معمولی، حجم کل مایع بدن تقریباً 40 تا 42 لیتر است. وقتی مقادیر Vd بر اساس وزن بدن تفسیر می‌شوند، می‌توان چندین الگوی کلی را در نظر گرفت:

• کم Vd (<1 L/kg):ترکیبات تمایل دارند تا حد زیادی در محفظه پلاسما محدود بمانند. این اغلب برای اهداف داخل جریان خون، مانند داروهای ضد انعقاد قابل قبول است.
• High Vd (>10 لیتر بر کیلوگرم):نشان دهنده توزیع گسترده در بافت های محیطی است که اغلب منعکس کننده اتصال به اجزای بافت مانند لیپیدها یا پروتئین ها است.

Vd بالا می تواند به نیمه-عمر حذف بیشتر کمک کند، زیرا نیمه-عمر حذف متناسب با نسبت حجم توزیع به پاکسازی (t½ ∝ Vd/CL) است. با این حال، حجم های توزیع بیش از حد بزرگ نیز ممکن است نشان دهنده تجمع قابل توجه بافت باشد، که می تواند ارزیابی ایمنی را پیچیده کند و حذف دارو را طولانی تر کند.

کلیرانس سیستمیک نشان دهنده کارایی است که بدن با آن یک ترکیب را از گردش خون سیستمیک خارج می کند و منعکس کننده مشارکت ترکیبی فرآیندهای متابولیک و دفع است. در بسیاری از داروهای مولکولی کوچک، متابولیسم کبدی مسیر اصلی پاکسازی است.

از منظر توسعه، کلیرانس بسیار بالا ممکن است قرار گرفتن در معرض سیستمیک را محدود کند، در حالی که کلیرانس بسیار کم ممکن است خطر تجمع را در طول دوز مکرر افزایش دهد. بنابراین، مقادیر ترخیص کالا معمولاً در کنار معیارهای نیمه عمر و قرار گرفتن در معرض ارزیابی می‌شوند.

نیمه عمر{0}}حذف زمان مورد نیاز برای کاهش غلظت سیستمیک یک ترکیب به نصف است. این یک عامل مهم تعیین کننده فرکانس دوز و ثبات قرار گرفتن در معرض است.

• محدوده بهینه:در بسیاری از زمینه‌های درمانی، نیمه عمر انسان بیش از حدود 8 ساعت با دوز یک‌بار-روزانه یا دو بار-در روز سازگار در نظر گرفته می‌شود.
• نیمه کوتاه-زندگی (<3 hours):ممکن است نیاز به تجویز مکرر برای حفظ غلظت های درمانی داشته باشد.
• نیمه عمر بیش از حد-:می تواند چالش هایی مانند تجمع طولانی مدت دارو و انعطاف پذیری محدود برای تنظیم دوز را معرفی کند.

فراهمی زیستی خوراکی (%F) نشان دهنده کسری از دوز تجویز شده خوراکی است که به شکل بدون تغییر به گردش خون سیستمیک می رسد. هم جذب گوارشی و هم متابولیسم اولین-گذر را منعکس می‌کند.

در غربالگری اولیه، ترکیبات بافراهمی زیستی خوراکی بیش از تقریباً 50 درصدبه طور کلی دارای ویژگی های جذب مطلوب در نظر گرفته می شوند. برعکس، ترکیبات بافراهمی زیستی زیر 20 درصدممکن است برای دستیابی به قرار گرفتن در معرض درمانی به دوزهای خوراکی بسیار بالاتری نیاز داشته باشد. فراهمی زیستی کم می تواند به دلیل حلالیت ضعیف، نفوذپذیری محدود غشاء یا متابولیسم گسترده باشد.

ناحیه زیر منحنی غلظت-زمان پلاسما (AUC) نشان دهنده کل مواجهه سیستمیک است، در حالی که Tmax نشان دهنده زمان لازم برای رسیدن به حداکثر غلظت پلاسما است.

AUC کافی برای اثربخشی دارویی ضروری است. اگر قرار گرفتن در معرض در مطالعات جوندگان کافی نباشد، بهینه سازی شیمی دارویی ممکن است بر بهبود حلالیت، نفوذپذیری یا ثبات متابولیک تمرکز کند. در مورد Tmax، مقادیر طولانی‌تر ممکن است نشان‌دهنده سینتیک جذب کندتر باشد، که می‌تواند اوج{2}}اثرات جانبی مرتبط را کاهش دهد، در حالی که جذب سریع (Tmax<1 hour) may increase the likelihood of concentration-dependent toxicity.

ارزیابی خواص DMPK نقش مهمی در هدایت تصمیمات اولیه کشف دارو ایفا می کند. پارامترهایی مانند حجم توزیع، ترخیص کالا از گمرک، نیمه عمر، فراهمی زیستی، قرار گرفتن در معرض، و سینتیک جذب مجموعاً تعیین می‌کنند که آیا یک ترکیب می‌تواند به غلظت‌های درمانی مرتبط در داخل بدن برسد یا خیر. ارزیابی سیستماتیک رفتار فارماکوکینتیک، همراه با بهینه‌سازی شیمیایی تکراری، برای پیشبرد مولکول‌های امیدوارکننده به سمت توسعه موفق دارو ضروری است.

در Prisys Biotech، ارزیابی خواص فارماکوکینتیک و فارماکودینامیک در یک چارچوب تحقیقاتی ترجمه ای گسترده تر ادغام شده است. این شرکت از برنامه های کشف دارو پشتیبانی می کندمطالعات پیش بالینی DMPK، فارماکولوژی و ارزیابی مدل بیماری، با تجربه خاص در مطالعات مربوط بهمدل‌های غیر{0}}پریمات انسانی (NHP).. با ترکیب فارماکولوژی in vivo و رویکردهای تصویربرداری پیشرفته مانند MRI و CT، Prisys داده‌های تجربی را ارائه می‌کند که به توصیف قرار گرفتن در معرض ترکیب، توزیع بافت و پاسخ دارویی کمک می‌کند. این مجموعه داده‌های یکپارچه می‌توانند از تصمیم‌گیری آگاهانه{2}}در مراحل اولیه کشف و توسعه بالینی پشتیبانی کنند.

با PRISYS Biotech تماس بگیرید