آمار PK: پارامترهای تجزیه و تحلیل غیرقطعی (NCA) و کاربردهای پیش بالینی-

در مرحله تحقیقات بالینی توسعه داروی نوآورانه، تفسیر دقیق ازفارماکوکینتیک (PK)داده ها محوری هستندتجزیه و تحلیل غیرقطعی (NCA)-به عنوان یک روش آماری کلاسیک در فارماکوکینتیک، به دلیل استقلال از مفروضات بخش خاص، به ابزار ارجح برای ارسال های نظارتی (IND) و انتشارات دانشگاهی تبدیل شده است.

فرآیند یک دارو در بدن معمولاً به صورت خلاصه می شودADME(جذب، توزیع، متابولیسم و ​​دفع). برای تعیین کمیت این فرآیند، محققان بر مدل های ریاضی تکیه می کنند. در مقایسه با مدل های محفظه ای پیچیده،تجزیه و تحلیل غیرقطعی (NCA)-از روش‌های ریاضی مانند قانون ذوزنقه‌ای برای محاسبه پارامترها مستقیماً از داده‌های زمانی غلظت دارو استفاده می‌کند.

از آنجایی که به مفروضات کمتری نیاز دارد و نتایج قوی و قابل تکرار ارائه می دهد، NCA به طور گسترده در مطالعات فارماکولوژی پیش بالینی و بالینی برای طیف وسیعی از درمان ها استفاده می شود.مولکول های کوچکبهبیولوژیک مولکولی بزرگ.

پارامترهای محاسبه شده از طریق NCA را می توان به سه گروه اصلی دسته بندی کرد: پارامترهای منعکس کننده داروقرار گرفتن در معرض بیماری، بازتاب پارامترهاویژگی های زمانی، و پارامترهای منعکس کنندهترخیص و توزیعخواص

این پارامترها به طور مستقیم سطوح غلظت دارو در بدن را منعکس می کنند و شاخص های حیاتی برای ارزیابی اثربخشی و ایمنی هستند.

Cmax (حداکثر غلظت):

تعریف: حداکثر غلظت سرمی/پلاسما مشاهده شده پس از دوز.

اهمیت: ارتباط نزدیکی با شدت اثر دارو و سمیت احتمالی آن دارد. در سناریوهای دوز چندگانه، اوج غلظت را در یک بازه دوز نشان می دهد.

Cmin و Ctrough:

Cmin: حداقل غلظت مشاهده شدهدر داخلیک فاصله دوز

تلاقی: غلظت بلافاصله قبل از دوز بعدی در حالت پایدار (پایان فاصله دوز).

توجه داشته باشید: در حالت پایدار، اگر غلظت قبل از دوز پایین‌ترین نقطه باشد، ممکن است مقادیر عددی Cmin و Ctrough یکسان باشند، اما تعاریف آنها متفاوت است (جدول زیر را ببینید).

شکل: منحنی زمان-غلظت داروی حالت ثابت-، نشان دهنده رابطه بین دامنه نوسان و حداقل غلظت مؤثر - MEC

Cavg (غلظت متوسط):

تعریف: غلظت متوسط ​​در طول یک فاصله دوز در حالت پایدار (فرمول: AUCtau / τ).

اهمیت: برای داروهایی که اثربخشی آنها با قرار گرفتن در معرض کل متناسب است (به عنوان مثال، آنتی بیوتیک های خاص یا داروهای انکولوژی)، Cavg یک شاخص مرجع حیاتی است.

AUC (منطقه زیر منحنی):

AUClast: مساحت زیر منحنی از زمان صفر تا آخرین نقطه زمانی قابل اندازه گیری.

AUCinf: مساحت زیر منحنی برون یابی شده از زمان صفر تا بی نهایت.

کنترل کیفیت: نسبتAUClast / AUCinf باید بزرگتر یا مساوی 80٪ باشد.. این تضمین می کند که مدت زمان نمونه برداری برای پوشش مرحله حذف اولیه دارو کافی بوده است.

AUCtau: ناحیه زیر منحنی در یک فاصله دوز در حالت پایدار.

شکل: محاسبه و برون یابی AUC-ناحیه سایه دار نشان دهنده AUClast است، در حالی که ناحیه مثلثی زیر خط چین نشان دهنده بخش برون یابی است.

Tmax: زمانی که Cmax مشاهده می شود. برای فرمول‌های-آزادسازی فوری، این نرخ جذب را منعکس می‌کند. برای فرمول‌های{2}}رهاسازی پایدار، ویژگی‌های انتشار را منعکس می‌کند.

Tlag (زمان تاخیر): تاخیر زمانی بین تجویز دارو و اولین غلظت قابل اندازه گیری. اغلب برای ارزیابی تأخیر در تجزیه فرمولاسیون های پوشش داده شده روده ای استفاده می شود.

T1/2 (نیمه عمر حذف ترمینال):

تعریف: زمان لازم برای کاهش غلظت دارو به نصف در مرحله حذف (فرمول: ln2 / λz).

اهمیت: فرکانس دوز و زمان مورد نیاز برای رسیدن به حالت پایدار (معمولاً 5-7 نیمه عمر) را تعیین می کند.

λz (لامبدا z، ثابت نرخ حذف پایانه):

برگرفته از شیب منفی رگرسیون خطی داده‌های زمانی log-تبدیل شده غلظت ترمینال-. مبنایی برای محاسبه T1/2 و AUCinf است.

شکل: برازش رگرسیون خطی با استفاده از نقاط داده ترمینال برای محاسبه λz

CL (ترخیص):

حجم پلاسمایی که دارو در واحد زمان به طور کامل از آن خارج می شود.

داخل وریدی (IV): CL=دوز / AUCinf

خارج عروقی (به عنوان مثال، PO، SC): CL/F=دوز / AUCinf (که در آن F فراهمی زیستی است). از آنجایی که F اغلب ناشناخته است، این مقدار را محاسبه می کندترخیص ظاهری.

Vz (حجم توزیع):

یک حجم نظری که منعکس کننده میزان توزیع دارو در بدن است.

محاسبه: Vz=CL / λz.

اهمیت: Vz بزرگ نشان می دهد که دارو به طور گسترده در بافت ها توزیع شده است. یک Vz کوچک (نزدیک به حجم پلاسما) نشان می دهد که دارو عمدتاً به خون محدود می شود.

4. پارامترهای ویژه برای دوزهای چندگانه

DF (نوسان): محاسبه شده به صورت (Cmax - Ctrough) / Cavg. این نشان دهنده دامنه نوسان غلظت در حالت ثابت است. نوسانات کوچکتر به طور کلی با مشخصات ایمنی بهتر مرتبط است.

Rac (نسبت تجمع): نسبت AUC حالت ثابت به AUC تک دوز-. اگر Rac > 1 باشد، نشان دهنده تجمع دارو در بدن است که نیاز به تنظیم رژیم دوز را نشان می دهد.

محاسبه دقیق پارامتر PK کاملاً به داده‌های خام-با کیفیت بالا بستگی دارد. در NCA، طراحی ازنقاط زمانی نمونه برداری،دقت عملیات نمونه برداری، واستاندارد سازی پردازش نمونهبه طور مستقیم قابلیت اطمینان Cmax، Tmax و اتصالات فاز پایانی را تعیین می کند.

مزیت بیوتکنولوژی Prisys

به عنوان یک CRO پیش بالینی بالینی متخصص درپریمات غیر انسان-(NHP)و سایر مدل های حیوانات بزرگ، Prisys Biotech مزایای منحصر به فردی را در تحقیقات PK/PD ارائه می دهد:

• پلتفرم آزمایشی استاندارد{{0}بالا: امکانات ما به طور کامل استدارای اعتبار AAALACتضمین رفاه حیوانات و پذیرش بین المللی داده های تجربی.
• تیم عملیات دقیق: تیم فنی باتجربه ما می تواند مسیرهای تجویز پیچیده (مانند تزریق داخل مغزی، داخل زجاجیه، داخل نخاعی) و نمونه برداری با فرکانس بالا را اجرا کند و از گرفتن دقیق Tmax اطمینان حاصل کند.
• دیدگاه پزشکی ترجمه: استفاده از یک کتابخانه غنی ازمدل های بیماری(به عنوان مثال، متابولیسم کبدی، بیماری های قلبی عروقی و CNS)، ما تفسیر علمی ویژگی های PK را در شرایط پاتولوژیک ارائه می دهیم، که امکان ترجمه یکپارچه از مراحل پیش- بالینی به بالینی را فراهم می کند.

نتیجه گیری

Prisys Biotechمتعهد است که در تحقیقات فارماکولوژی و اثربخشی حیوانات بزرگ پیشرو باشد. اگر به خدمات تحقیقاتی PK/PD سطح بالا، توسعه مدل بیماری، یا پشتیبانی ارزیابی ایمنی نیاز دارید، لطفاً با ما تماس بگیرید.

تماس با ما

وب سایت: www.prisysbiotech.com

ایمیل تجاری: bd@prisysbiotech.com

آدرس: ساختمان 35، شماره. 6055 بزرگراه جینهای، منطقه Fengxian، شانگهای، چین