الیگونوکلئوتیدهای ضد حس (ASOs) یک روش درمانی امیدوارکننده هستند که اثربخشی و ایمنی آن به شدت به آنها بستگی دارد.جذب، توزیع، متابولیسم و دفع (ADME)ویژگی ها رفتار فارماکوکینتیک آنها تحت تأثیر ویژگی های فیزیکوشیمیایی مانند حالت یونیزاسیون، pKa، آب گریزی، اندازه مولکولی و شیمی ستون فقرات و همچنین مسیر انتخابی تجویز است. پس از دوز، توزیع ASO بیشتر با غلظت داروی آزاد، پرفیوژن بافتی، اتصال به بافت، pH موضعی و نفوذپذیری غشای سلولی شکل می‌گیرد.
شیمی ASO تأثیر عمده ای بر اتصال پروتئین پلاسما و توزیع بافت دارد. ASOهای اصلاح‌شده- و-نسل دوم فسفورتیوات (PS){3} دارای بار منفی هستند و به‌طور گسترده به پروتئین‌های پلاسما، به‌ویژه آلبومین، اغلب بیش از 85% متصل می‌شوند. به عنوان مثال، Mipomersen اتصال پروتئین پلاسما را در حدود 95٪ در انسان نشان می دهد. در مقابل، فسفرودیامیدات مورفولینو الیگومر (PMO)-ASOهای اصلاح‌شده بدون شارژ هستند و اتصال پروتئینی بسیار پایین‌تری را نشان می‌دهند، مانند 6٪ -17٪ برای Eteplirsen. در نتیجه، PS{12}}ASOs عموماً قرار گرفتن در معرض بافت پایدارتر و دفع ادرار آهسته‌تری را نشان می‌دهند، در حالی که PMOها با سرعت بیشتری پاک می‌شوند.
تحویل سیستمیک ASOها به ویژه از راه خوراکی چالش برانگیز است، زیرا اندازه مولکولی بزرگ و آب دوستی آنها جذب دستگاه گوارش و نفوذپذیری غشاء را محدود می کند. بنابراین تجویز داخل وریدی و زیر جلدی بیشتر برای دستیابی به قرار گرفتن در معرض سیستمیک قابل اعتماد استفاده می شود. دوز IV اجازه می دهد تا توزیع سریع در اندام های بسیار عروقی مانند کبد، کلیه ها و طحال انجام شود، در حالی که توزیع به عضلات، قلب و ریه ها ممکن است کندتر باشد. تجویز SC می‌تواند فراهمی زیستی کامل یا تقریباً کامل را در برخی از مدل‌های بالینی، با حداکثر غلظت تاخیری به دلیل جذب تدریجی از محل تزریق، فراهم کند.
از آنجایی که ASOها به آسانی از طریق انتشار غیرفعال از غشاهای سلولی عبور نمی کنند، عمدتاً از طریق فاگوسیتوز یا اندوسیتوز با واسطه{0}} گیرنده وارد سلول می شوند. پس از اتصال به پروتئین های سطح سلولی، ASO ها از طریق گیرنده هایی مانند EGFR ها، GPCR ها و گیرنده های رفتگر درونی می شوند. استابیلین-1 و استابیلین-2 به جذب کبدی PS-ASOs کمک می‌کنند، در حالی که گیرنده رفتگر A1 در جذب PMO در عضله نقش دارد. پس از ورود به سلول، ASOs باید از آندوزوم ها فرار کنند تا به اهداف RNA در سیتوپلاسم یا هسته برسند. پروتئین‌های قاچاق آندوزوم مانند Rab5C، EEA1، Rab7A و لیپیدهای لیزوزومی در این فرآیند دخیل هستند، اگرچه مکانیسم‌های انتقال درون سلولی PMOs کمتر از PS-ASOs شناخته شده است.
برای بهبود انتقال ASO، محققان در حال توسعه استراتژی‌هایی مانند ترکیب برای هدف قرار دادن لیگاندها، اسیدهای چرب، پپتیدها و پپتیدهای نفوذکننده در سلول هستند. ASOهای کونژوگه GalNAc از طریق جذب سلولهای کبدی از طریق گیرنده asialoglycoprotein، هدف گیری کبد را بهبود بخشیده اند، در حالی که CPPها می توانند جذب PMO را به ویژه در بافت عضلانی افزایش دهند. همانطور که توسط Nusinersen نشان داده شده است، تجویز محلی همچنین تحویل هدفمند را برای مکان هایی که دسترسی به آنها از نظر سیستمی دشوار است، از جمله تزریق داخل زجاجیه برای بیماری های چشمی و تزریق داخل نخاعی برای اختلالات سیستم عصبی مرکزی ارائه می دهد. به طور کلی، جذب و توزیع ASO توسط شیمی، مسیر تجویز، دسترسی به بافت و قاچاق درون سلولی کنترل می‌شود و درک فارماکوکینتیک را برای توسعه درمان‌های ایمن‌تر و مؤثرتر ASO ضروری می‌سازد.
