چرا بسیاری از مسکن ها در آزمایشات پیش بالینی شکست می خورند؟ پاسخ در نحوه اندازه گیری درد نهفته است

در زمینه توسعه داروهای ضد درد، یک واقعیت غیرقابل اجتناب وجود دارد:نامزدهای دارویی که در مدل‌های حیوانی «موثر به نظر می‌رسند» پس از ورود به آزمایش‌های بالینی انسانی اغلب شکست می‌خورند.

مشکل فقط ریشه در طراحی مولکولی، انتخاب هدف یا حتی خود پروتکل های بالینی ندارد. تعداد فزاینده‌ای از تحلیل‌های گذشته‌نگر به یک عامل-غافل‌انگیز طولانی اشاره دارد:چگونه درد در مرحله پیش بالینی تعریف و اندازه گیری می شود.

در بسیاری از مدل های پیش بالینی سنتی، درد اغلب به تعداد انگشت شماری ساده می شود:

• تأخیر صفحه داغ-
• تأخیر تلنگر{0}}
• آستانه تحریک مکانیکی
• چند امتیاز در مقیاس رتبه بندی رفتاری

این معیارها که به طور گسترده در مدل‌های جوندگان استفاده می‌شوند، از منطق توسعه نسلی از مسکن‌ها پشتیبانی می‌کنند. اما مشکل اینجاست:این شاخص ها یک "رفلکس" را اندازه گیری می کنند، نه "تجربه درد".

در یک محیط بالینی{0}}دنیای واقعی، درد هرگز یک پدیده-تک بعدی نیست. به طور همزمان شامل:

• اجزای حسی(شدت محرک، آستانه)
• ضربه موتور(اختلال در تحرک، تغییر در تحمل وزن-)
• پاسخ های احساسی(اضطراب، بیزاری، اجتناب)
• جنبه های شناختی و حافظه(اجتناب از مکان شرطی،-تاثیر طولانی مدت)

وقتی تنها بخش کوچکی از این تجربه را جدا می‌کنیم و می‌سنجیم و انتظار داریم که کل درد انسان را پیش‌بینی کند، زمینه را برای شکست فراهم می‌کنیم.

نگاهی به گذشته به برنامه‌های شکست خورده متعدد مواد مخدر یک مشکل ساختاری مکرر را نشان می‌دهد:

مرحله پیش بالینی یک پاسخ "محرک-بازتابی" را تأیید می کند، در حالی که مرحله بالینی باید به "تصمیم ادراک-احساس- بپردازد."

در طول آزمایش حیوانی، یک کاندید ضد درد ممکن است با موفقیت:

• تأخیر یک پاسخ محرک حرارتی را افزایش دهید
• یک نمره رفتاری خاص را بهبود بخشید
• تحت تحریک کوتاه مدت-حاد عملکرد خوبی داشته باشید

اما هنگامی که دارو به کلینیک منتقل می شود، همان دارو اغلب در بهبود وضعیت بیمار شکست می خورد:

• تحرک و سطح فعالیت روزانه
• کیفیت خواب
• ناراحتی عاطفی مربوط به درد-
• به طور کلی کیفیت زندگی طولانی مدت-

این لزوما به این معنی نیست که دارو "بی فایده" است. به احتمال زیاد به این معنی استدر مرحله پیش بالینی، ما نتوانستیم همان ابعاد را که لازم بود برای اثربخشی آزمایش کنیم.

در طول چند سال گذشته، یک روند واضح در تحقیقات درد ظاهر شده است:ارزیابی از نقاط پایانی منفرد به ترکیبی چند بعدی و سیستمیک از نقاط پایانی تغییر می کند.

منطق پشت این تغییر ساده است:

• درد یک رویداد لحظه ای نیست بلکه یک حالت مداوم است.
• درد الگوهای رفتاری را تغییر شکل می دهد، نه فقط باعث ایجاد رفلکس می شود.
• مولفه های احساسی و حافظه درد، خطر مزمن شدن آن را تعیین می کند.

در نتیجه، تیم های تحقیق و توسعه بیشتر و بیشتری شروع به تمرکز بر روی موارد زیر می کنند:

• تغییرات رفتاری خود به خود(به جای پاسخ های منفعل به محرک ها)
• الگوهای تحمل وزن-موتور(برای اندازه گیری تاثیر عملکردی)
• اجتناب و یادگیری شرطی(برای ارزیابی احساسات و حافظه)
• سیگنال های نوروفیزیولوژیک(EEG، fMRI و سایر نشانگرهای زیستی قابل ترجمه)

این در مورد "افزایش پیچیدگی تجربی" به خاطر خود نیست. در مورد استکاهش احتمال شکست ترجمه

در طول این انتقال، اهمیتمدل‌های غیر{0}}پریمات انسانی (NHP).به طور فزاینده ای آشکار شده است.

دلایل روشن است:

• ساختار سیستم عصبی مرکزی آنها بسیار نزدیکتر به انسان است.
• واکنش های رفتاری و عاطفی آنها پیچیده تر و پایدارتر است.
• آنها امکان ارزیابی‌های طولانی مدت- و مستمر را فراهم می‌کنند که سناریوهای بالینی را بیشتر تقلید می‌کنند.

آنها از ارزیابی نقاط پایانی پیشرفته مانند حالت چهره (مقیاس های گریماس) و یادگیری شرطی پشتیبانی می کنند.

از همه مهمتر،مدل‌های NHP «درد» را از یک واکنش غیرفعال به حالتی تبدیل می‌کنند که می‌تواند به طور سیستماتیک مشاهده و مشخص شود.

این به محققان اجازه می دهد تا فراتر از پرسیدن حرکت کنند:

• "آیا حیوان به محرک واکنش نشان می دهد؟"
• و شروع به پرسیدن کنید:
• "آیا درد رفتار، تصمیم‌گیری{0}}و ریتم روزانه آن را تغییر داده است؟"

این نشان دهنده ارتقای اساسی در ارزیابی پیش بالینی است.

سؤالات اصلی تحقیق و توسعه ضد درد در حال تغییر است.

در گذشته ما بر روی موارد زیر تمرکز داشتیم:

• آیا دارو آستانه درد را افزایش داد؟
• آیا زمان واکنش را کوتاه کرد؟

اکنون، برنامه های پیشرو بر روی موارد زیر متمرکز شده اند:

• آیا تحرک و فعالیت را بهبود می بخشد؟
• آیا رفتارهای اجتنابی مربوط به درد{0}}را کاهش می‌دهد؟
• آیا بار عاطفی منفی درد را کاهش می دهد؟
• آیا در برابر ماهیت چند وجهی درد مزمن موثر است؟

این سوالاتنمی توان با یک نقطه پایانی پاسخ داد.آنها به یک اکوسیستم ارزیابی درد نیاز دارند که واقعیت بالینی را منعکس کند.

هنگامی که یک برنامه ضد درد به نقطه عطف توسعه حیاتی می رسد، مهمترین ارزیابی اغلب در مورد ایجاد "یک نتیجه مثبت دیگر" نیست. در مورد پرسیدن است:

• آیا ما در حال اندازه گیری نقاط پایانی هستیم که واقعاً برای بیماران مهم است؟
• آیا این نقاط پایانی از نظر بالینی قابل ترجمه و تفسیر هستند؟
• اگر دارو شکست بخورد، آیا این شکست اطلاعات ارزشمندی را ارائه می دهد؟

از این منظر،ارتقاء خود رامدل درد پیش بالینیافزایش هزینه نیست-بلکه تمرینی در مقابل-بارگیری و کاهش خطر است.

مشکل در توسعه مسکن های جدید نه تنها از پیچیدگی هدف، بلکه از نحوه درک و اندازه گیری خود "درد" نیز ناشی می شود.

وقتی شروع به درمان درد به عنوان یکحالت چند بعدی و پیوسته عمیقاً با رفتار و احساسات یکپارچه شده استمنطق طراحی مطالعه پیش بالینی باید بر این اساس تکامل یابد.

این تکامل شاید مهم‌ترین قدمی باشد که نسل بعدی تحقیق و توسعه ضددرد باید انجام دهد.