چرا داروهای کنترل مثبت در مدل های بیماری خودایمنی اهمیت دارند|Prisys Biotech

داروهای کنترل مثبت اغلب به عنوان درمان های مرجع در فارماکولوژی پیش بالینی در نظر گرفته می شوند. در واقع، آنها نقش بسیار گسترده تری دارند. یک کنترل مثبت خوب-به نشان دادن این که یک مدل بیماری خودایمنی از نظر دارویی پاسخگو است، که نقاط پایانی مطالعه قادر به تشخیص اثرات درمان هستند، کمک می‌کند و نتایج منفی از ترکیبات تحقیقاتی را می‌توان با اطمینان بیشتری تفسیر کرد.

بدون کنترل مثبت مناسب، ممکن است تعیین اینکه آیا فقدان اثربخشی مشاهده شده منعکس کننده شکست مقاله آزمایشی یا محدودیت های خود مدل تجربی است، دشوار باشد. به همین دلیل، کنترل‌های مثبت جزء ضروری طراحی مطالعه اثربخشی قوی در مدل‌های بیماری خودایمنی و التهابی در نظر گرفته می‌شوند.

انواع مختلفی از گروه‌های کنترل معمولاً در مطالعات اثربخشی خودایمنی گنجانده می‌شوند که هر کدام هدف مشخصی را دنبال می‌کنند.

کنترل نرمال خط پایه فیزیولوژیکی را ایجاد می کند، در حالی که کنترل مدل القای موفقیت آمیز بیماری را تأیید می کند. یک کنترل خودرو اثرات بالقوه معرفی شده توسط فرمولاسیون، حلال یا روش دوز را ارزیابی می کند. در مطالعاتی که شامل آنتی‌بادی‌های مونوکلونال، آنتی‌بادی‌های دو اختصاصی، یا پروتئین‌های همجوشی می‌شود، ممکن است یک کنترل ایزوتیپ نیز برای تشخیص فعالیت‌های{2}}خاص هدف از اثرات آنتی‌بادی غیر اختصاصی گنجانده شود.

کنترل مثبت هدفی اساسا متفاوت دارد. به جای تأیید القای بیماری، پاسخ دارویی را تحت شرایط آزمایشی خاص تأیید می کند.

به زبان ساده:

• کنترل مدل:آیا این بیماری با موفقیت ایجاد شد؟
• کنترل مثبت:آیا این مدل می تواند به مداخله درمانی پاسخ دهد؟

این تمایز به ویژه هنگام تفسیر مطالعات اثربخشی شامل نامزدهای دارویی جدید مهم می شود.

مدل های بیماری خود ایمنی ذاتا متغیر هستند. حتی زمانی که از پروتکل های استاندارد پیروی می شود، تفاوت در شدت، شروع و پیشرفت بیماری ممکن است بین آزمایش ها رخ دهد.

به عنوان مثال:

• آرتریت ناشی از کلاژن (سیا)-می‌تواند تحت‌تاثیر سویه حیوانی، منبع کلاژن، فرمول ادجوانت و هماهنگ‌سازی بیماری قرار گیرد.
• آنسفالومیلیت خودایمنی تجربی (EAE)به ترکیب آنتی ژن، انتخاب ادجوانت، جنسیت حیوان و زمان درمان حساس است.
• کولیت ناشی از DSS-با دسته DSS، غلظت، رفتار نوشیدن و میکروبیوتای روده متفاوت است.
• Imiquimod (IMQ)-پسوریازیس ناشی از-مثل درماتیتبستگی به منطقه مصرف، مدت زمان دوز و وضعیت اولیه پوست دارد.

به دلیل این تنوع بیولوژیکی، القای بیماری به تنهایی تضمین نمی کند که یک مدل برای ارزیابی کارایی مناسب است.

هنگامی که یک کنترل مثبت پاسخ مورد انتظار را ایجاد می کند، محققین اطمینان پیدا می کنند که:

• مدل از نظر دارویی پاسخگو بود.
• نقاط پایانی مطالعه به اندازه کافی حساس بودند.
• پنجره درمان مناسب بود. و
• شرایط تجربی قادر به تشخیص اثرات درمانی بودند.

در مقابل، شکست کنترل مثبت باید قبل از این که به این نتیجه برسیم که داروی مورد بررسی فاقد کارایی است، بررسی دقیق طرح مطالعه را ضروری می کند. عواملی مانند شدت بیماری، برنامه دوز، انتخاب نقطه پایانی، یا قرار گرفتن در معرض ناکافی دارو همگی ممکن است به یک پیامد منفی آشکار کمک کنند.

یک مدل بیماری موثر باید محدوده دینامیکی کافی برای تشخیص اثرات درمان ارائه دهد.بیماری شدیدتر لزوما بهتر نیست.

هنگامی که التهاب یا آسیب بافتی بیش از حد پیشرفته می شود، حتی درمان های فعال بالینی نیز ممکن است پیشرفت های جزئی ایجاد کنند. از سوی دیگر، مدل‌های بیماری بیش از حد خفیف ممکن است نتوانند درمان فعال را از بهبود خودبه‌خود تشخیص دهند.

بنابراین، کنترل های مثبت به تعیین اینکه آیا شدت بیماری در یک پنجره درمانی مناسب قرار می گیرد یا خیر کمک می کند. آنها شواهد عملی ارائه می دهند که مدل برای ارزیابی اثربخشی دارو نه توسعه نیافته است و نه بیش از حد تهاجمی است.

این توجه به ویژه برای اختلالات خودایمنی مزمن، که در آن درمان معمولاً پس از ایجاد بیماری به جای القای بیماری آغاز می شود، مهم است.

انتخاب یک کنترل مثبت به توجه بیشتری نسبت به انتخاب هر درمان تایید شده برای اندیکاسیون بالینی مربوطه نیاز دارد.

یک داروی مؤثر بالینی ممکن است به عنوان مرجع مناسب در یک مدل حیوانی خاص عمل نکند زیرا:

• هدف درمانی در بین گونه ها حفظ نمی شود.
• مکانیسم با زیست شناسی مدل مطابقت ندارد.
• اثربخشی به مرحله بیماری بستگی دارد.
• نقاط پایانی ارزیابی شده منعکس کننده فارماکولوژی اولیه دارو نیست.

برای مثال، یک آنتی بادی مونوکلونال انسانی درمانی که فاقد واکنش متقابل-با اهداف موش است، عموماً برای مدل‌های موش معمولی نامناسب است. در این شرایط، محققان ممکن است در عوض به آنتی بادی‌های جایگزین، مدل‌های انسانی‌شده ژنتیکی یا گونه‌های جانوری جایگزین نیاز داشته باشند.

یک کنترل مثبت ایده آل باید با سه عامل کلیدی سازگار باشد:

• مکانیسم بیولوژیکی مدل بیماری؛
• گونه های آزمایشی؛ و
• نقاط پایانی اثربخشی انتخاب شده

اگرچه هیچ داروی مرجع جهانی وجود ندارد، چندین کلاس درمانی معمولاً بسته به مکانیسم بیماری و اهداف مطالعه استفاده می شود.

برای مدل‌های CIA، CAIA یا AIA، کنترل‌های مثبت معمولاً مورد استفاده عبارتند از:

• متوترکسات؛
• کورتیکواستروئیدها؛
• ضد-عوامل مسیر TNF؛ و
• مهارکننده های مسیر IL-6.

انتخاب بهینه بستگی به مرحله بیماری و اهداف مطالعه دارد.

برای -پسوریازیس ناشی از IMQ-مانند درماتیت، درمان‌های مرجع ممکن است شامل موارد زیر باشد:

• کورتیکواستروئیدهای موضعی یا سیستمیک؛
• مهارکننده های مسیر IL-17 یا IL-23.
• مهارکننده های JAK/TYK2؛ و
• عوامل ضد التهابی موضعی.

برای مدل‌های کولیت انتقال سلولی DSS، TNBS یا T{0}}، کنترل‌های مثبت اغلب عبارتند از:

• مزالازین;
• سولفاسالازین؛
• کورتیکواستروئیدها؛
• ضد-عوامل TNF؛
• مهارکننده های JAK؛ یا
• تعدیل کننده های گیرنده S1P

برای مدل‌های درماتیت ناشی از MC903، اگزازولون یا DNCB-، مراجع معمولاً مورد استفاده عبارتند از:

• دگزامتازون؛
• تاکرولیموس؛
• سیکلوسپورین؛ و
• عواملی که مسیرهای IL-4/IL-13، JAK، PDE4 یا TSLP را هدف قرار می دهند.

در مطالعات EAE، کنترل های مثبت اغلب عبارتند از:

• فینگولیمود؛
• گلاتیرامر استات؛ و
• متیل پردنیزولون

برای این مدل، زمان‌بندی درمان از اهمیت ویژه‌ای برخوردار است، زیرا دوز پیشگیرانه و دوز درمانی ممکن است پروفایل‌های اثربخشی متفاوتی ایجاد کنند.

چندین خطا اغلب ارزش گروه های کنترل مثبت را کاهش می دهد.یکی از اشتباهات رایج انتخاب یک کنترل مثبت تنها بر اساس نشانه های بالینی و در عین حال نادیده گرفتن گونه{0}}تشخیص هدف خاص است.

دیگری درمان دگزامتازون به عنوان یک داروی مرجع جهانی است. اگرچه کورتیکواستروئیدها اثرات ضد التهابی گسترده ای ایجاد می کنند، اما ممکن است به اندازه کافی مکانیسم های هدف گیری درمانی مانند بیولوژی سلولی B، فعال سازی مکمل، بازیافت FcRn، التهاب نوع 2 یا فیبروز بافتی را ارزیابی نکنند.

محققان همچنین ممکن است دوزهای بسیار بالایی را تجویز کنند که تقریباً به طور کامل فعالیت بیماری را سرکوب می کند و محدوده دینامیکی کافی برای مقایسه درمان های تحقیقاتی باقی نمی گذارد.

در نهایت، برنامه‌های دوز پیشگیرانه گاهی اوقات استفاده می‌شوند، حتی اگر کاربرد بالینی مورد نظر شامل درمان بیماری ایجاد شده باشد. چنین طرح هایی ممکن است کارایی را بیش از حد تخمین بزنند و ارتباط ترجمه را کاهش دهند.

یک گروه کنترل مثبت باید با همان دقت علمی گروه‌های درمانی آزمایشی طراحی شود.

در طول برنامه ریزی مطالعه باید چندین سوال کاربردی در نظر گرفته شود:

• آیا شواهد منتشر شده یا داخلی برای حمایت از این کنترل مثبت در مدل انتخاب شده وجود دارد؟
• آیا دوز انتخاب شده بدون سرکوب یا سمیت بیش از حد ایمنی اثربخشی را نشان می دهد؟
• آیا روش تجویز از نظر بالینی و تجربی مناسب است؟
• آیا برنامه دوز منعکس کننده اهداف درمانی پیشگیرانه یا درمانی است؟
• آیا انتظار می رود که نقاط پایانی انتخاب شده مکانیسم اثر دارو را نشان دهد؟
• آیا باید PK، PD، تجزیه و تحلیل نشانگرهای زیستی، یا هیستوپاتولوژی برای تقویت تفسیر گنجانده شود؟

پاسخ دادن زودهنگام به این سوالات قابلیت تفسیر مطالعه را بهبود می بخشد و خطر نتایج مبهم را کاهش می دهد.

کنترل های مثبت را نباید صرفاً به عنوان الزامات پروتکل یا چک باکس های نظارتی در نظر گرفت.در عوض، آنها بخشی از چارچوب کلی شواهد را تشکیل می دهند که از تفسیر مطالعات اثربخشی پشتیبانی می کند. همراه با القای بیماری، نقاط پایانی فارماکودینامیک، داده های مواجهه، و هیستوپاتولوژی، کنترل های مثبت به تعیین اینکه آیا اثرات درمان مشاهده شده از نظر بیولوژیکی معنی دار هستند یا خیر کمک می کند.

در Prisys Biotech، کنترل های مثبت با توجه به مکانیسم بیماری، ویژگی های گونه، اهداف مطالعه و انتخاب نقطه پایانی در طراحی مطالعه گنجانده شده است. این رویکرد کمک می‌کند تا اطمینان حاصل شود که مطالعات کارآمدی داده‌های قابل تفسیر و علمی قوی و مناسب برای تصمیم‌گیری ترجمه- تولید می‌کنند.

داروهای کنترل مثبت بسیار بیشتر از یک معیار برای مقایسه هستند. آنها مشخص می کنند که آیا یک مدل بیماری خودایمنی از نظر دارویی پاسخگو است یا خیر، تأیید می کنند که نقاط پایانی مطالعه قادر به تشخیص اثرات درمان هستند، و هنگام تفسیر یافته های مثبت و منفی، اعتماد به نفس را بهبود می بخشند.

یک کنترل مثبت که با دقت انتخاب شده است اعتبار مطالعات اثربخشی را افزایش می‌دهد، مقایسه بین دسته‌های تجربی را تسهیل می‌کند و شواهد قوی‌تری برای پیشبرد-یا قطع{1} یک نامزد درمانی ارائه می‌دهد. بنابراین، در فارماکولوژی خودایمنی، انتخاب کنترل مثبت مناسب، بخش جدایی‌ناپذیر طراحی تجربی سالم است تا یک مرحله روتین روتین.

با Prisys Biotech تماس بگیرید