داده های PK به عنوان یک نشانگر زیستی فارماکودینامیک: پیشرفت توسعه دارویی ترجمه از طریق فارماکولوژی کمی

به طور سنتی،فارماکوکینتیک (PK)وفارماکودینامیک (PD)به عنوان دو رشته متمایز در توسعه دارو در نظر گرفته شده است. PK نحوه جذب، توزیع، متابولیسم و ​​حذف یک دارو را در بدن توصیف می کند، در حالی که PD بر اثرات بیولوژیکی ناشی از قرار گرفتن در معرض دارو تمرکز می کند. در پارادایم های توسعه مرسوم، PK اغلب صرفاً به عنوان یک توصیفگر مواجهه در نظر گرفته می شود، در حالی که PD و نقاط پایانی بالینی به عنوان شاخص های واقعی فعالیت درمانی در نظر گرفته می شوند.

با این حال، با تکامل سریع پزشکی ترجمه، توسعه دارویی مبتنی بر مدل{{0}(MIDD) و فارماکولوژی کمی، این جدایی دقیق بین PK و PD به طور فزاینده ای منسوخ می شود.

توسعه داروهای مدرن به طور فزاینده ای تشخیص می دهد که داده های PK صرفاً اندازه گیری قرار گرفتن در معرض سیستمیک نیستند. در بسیاری از تنظیمات ترجمه، PK خود به عنوان یک شاخص فارماکودینامیک و بیومارکر{1} بسیار آموزنده عمل می کند که مستقیماً درگیر شدن هدف، قرار گرفتن در معرض بافت، فعالیت درمانی، ایمنی زایی و خطر ایمنی را منعکس می کند.

برای بیولوژیک های پیچیده، درمان های CNS، درمان های ژنی و داروهای دقیق بسیار هدفمند، PK در حال حاضر یکی از بالینی ترین نشانگرهای زیستی در کل چرخه حیات توسعه است.

درPrisys Biotechتحقیقات ترجمه‌ای PK/PD در چندین پلت‌فرم‌های دارویی غیر{0}}پریمات‌های انسانی (NHP) از جمله مدل‌های بیماری CNS، ارزیابی بیولوژیک، ارسال داروی هدایت‌شده تصویربرداری، داروشناسی تنفسی، و توسعه نشانگرهای زیستی ترجمه‌ای ادغام شده است. از طریق سیستم‌های ترجمه پیشرفته مبتنی بر NHP، Prisys به پل زدن داده‌های مواجهه بالینی با پیامدهای فارماکودینامیک مرتبط بالینی کمک می‌کند.

بر اساس چارچوب BEST (بیومارکرها، EndpointS و سایر ابزارها) که توسط گروه کاری نشانگر زیستی FDA{0}}NIH تهیه شده است، نشانگرهای زیستی شاخص‌هایی هستند که به طور عینی اندازه‌گیری می‌شوند که فرآیندهای بیولوژیکی، فرآیندهای بیماری‌زا یا پاسخ‌ها به مداخلات درمانی را منعکس می‌کنند.

تحت این چارچوب، اندازه‌گیری‌های PK به وضوح می‌توانند به‌عنوان نشانگرهای زیستی پاسخ عمل کنند زمانی که سطوح مواجهه مستقیماً با:

• تعامل هدفمند
• اثربخشی درمانی
• خطر مسمومیت
• مقاومت دارویی
• ایمنی زایی
• نفوذ بافت
• نتایج بالینی

اصل فارماکولوژیکی که "اثر دارو تابعی از غلظت دارو در محل اثر است" این مفهوم را بیشتر تقویت می کند. غلظت دارو صرفاً یک اندازه گیری غیرفعال تمایل نیست. اغلب مستقیم ترین و کمی ترین نمایش شدت مداخله درمانی است.

در نتیجه، PK به طور فزاینده ای به عنوان یک پل انتقالی مرکزی پیوند دهنده دوز، قرار گرفتن در معرض، بیولوژی هدف و پاسخ بالینی عمل می کند.

اهمیت PK به عنوان یک نشانگر زیستی به ویژه در توسعه موارد زیر آشکار شده است:

• آنتی بادی های مونوکلونال
• آنتی بادی های دو اختصاصی
• ترکیبات دارویی آنتی بادی (ADCs)
• سلول درمانی و ژن درمانی
• درمان CNS
• RNA درمانی
• بیولوژیک-طولانی

این روش‌های درمانی اغلب روابط پیچیده مواجهه{0}}را نشان می‌دهند که نمی‌توان با استفاده از مدل‌های سنتی جداسازی PK-در مقابل-به اندازه کافی مشخص کرد.

برای مثال، بیولوژیک‌ها معمولاً{0}}اختلاف دارویی با واسطه (TMDD) را نشان می‌دهند، که در آن رفتار غیرخطی PK مستقیماً اتصال هدف و اشباع گیرنده را منعکس می‌کند. به طور مشابه، درمان های CNS نیاز به ارزیابی ترجمه ای قرار گرفتن در معرض مایع مغزی نخاعی (CSF) برای تخمین غلظت های فعال مغزی فارماکولوژیک دارند.

چنین چالش‌های ترجمه‌ای نیازمند پلتفرم‌های ارزیابی یکپارچه PK/PD هستند که قادر به ترکیب:

• تجزیه و تحلیل زیستی پیشرفته
• تصویربرداری ترجمه ای
• مدل های بیماری NHP
• تجزیه و تحلیل نشانگرهای زیستی طولی
• ارزیابی بالینی-فارماکولوژی معادل

این دقیقاً جایی است که پلتفرم های ترجمه NHP مزایای قابل توجهی را نسبت به سیستم های جوندگان معمولی ارائه می دهند.

در Prisys Biotech، قابلیت‌های فارماکولوژی ترجمه‌ای یکپارچه شامل MRI پیشرفته، CT، PET{0}}CT، تصویربرداری DSA، مدل‌های NHP متمرکز بر CNS، نمونه‌گیری CSF، ارزیابی بیولوژیک، و سیستم‌های تجزیه و تحلیل رفتاری با کمک هوش مصنوعی-که در مناطق مختلف تفسیر PK/PD ترجمه هستند، می‌شود.

هدف-مصرف دارو با واسطه (TMDD) یکی از واضح‌ترین نمونه‌هایی است که PK خود به یک نشانگر زیستی فارماکودینامیک تبدیل می‌شود.

در توسعه آنتی بادی مونوکلونال، پروفایل های مواجهه غیرخطی اغلب نشان می دهد:

• اتصال هدف
• اشغال گیرنده
• اشباع هدف
• کاهش هدف

به عنوان مثال، آنتی بادی های ضد CD20 ممکن است نشان دهند:

• قرار گرفتن در معرض فوق متناسب افزایش می یابد
• کاهش شدید در ترخیص کالا از گمرک
• اشباع مسیرهای حذف غیرخطی

این تغییرات PK مستقیماً منعکس کننده تخلیه سلول های هدف CD20 مثبت و پیشرفت به سمت اشباع گیرنده است.

در بسیاری از موارد، چنین امضاهای PK حساس‌تر، قابل تکرار و مقرون به صرفه‌تر از سنجش اشغال گیرنده پیچیده (RO) هستند.

برای تحقیقات بیولوژیک ترجمه ای، به ویژه درمدل های NHPبا تشابه ایمنی بالا به انسان، تجزیه و تحلیل PK بنابراین یک جایگزین بسیار آموزنده برای فعالیت فارماکودینامیک می شود.

NHP شرکت Prisys Biotechایمونولوژیوهماتولوژی پلتفرم‌ها از ارزیابی ترجمه‌ای بیولوژیک‌هایی که مسیرهای ایمنی و هماتولوژیک را هدف قرار می‌دهند، از جمله ارزیابی PK یکپارچه، مطالعات انعقادی، بیومارکرهای التهابی، و نقاط پایانی مبتنی بر تصویربرداری-فارماکولوژی پشتیبانی می‌کنند.

در توسعه بیولوژیک، آنتی‌بادی‌های ضد دارو (ADA) اغلب ابتدا از طریق تغییرات در نمایه‌های مواجهه با PK قبل از کاهش اثربخشی قابل اندازه‌گیری ظاهر می‌شوند.

پاسخ های ADA ممکن است منجر به موارد زیر شود:

• افزایش ترخیص کالا از گمرک
• کاهش مواجهه سیستمیک
• خنثی سازی داروی فعال
• تعامل هدف تغییر یافته

نکته مهم، تغییرات PK اغلب زودتر از موارد زیر ظاهر می شود:

• کاهش اثربخشی بالینی
• تغییر نشانگر فارماکودینامیک
• یافته های ایمنی

در نتیجه، نظارت طولی PK می تواند به عنوان یک نشانگر زیستی بسیار حساس برای ارزیابی خطر ایمنی زایی عمل کند.

هنگامی که سنجش‌های پیوندی لیگاند (LBAs) برای گرفتن گونه‌های دارویی فعال دارویی طراحی شده‌اند، کاهش PK ممکن است منعکس‌کننده کاهش غلظت‌های مؤثر داروی اتصال{1} باشد.

این رابطه ترجمه ای به ویژه برای بیولوژیک ها، ADC ها و درمان های پروتئینی که تحت دوزهای مکرر در توسعه بالینی و بالینی قرار می گیرند، مهم است.

توسعه داروی CNS چالش‌های ترجمه منحصر به فردی را ارائه می‌کند زیرا اندازه‌گیری مستقیم غلظت دارو در مایع بینابینی مغز انسان به ندرت امکان‌پذیر است.

در نتیجه، اندازه‌گیری‌های PK CSF به‌طور گسترده به عنوان نشانگرهای زیستی جایگزین برای قرار گرفتن در معرض{0}}محل هدف CNS استفاده می‌شود.

داده های مواجهه CSFمی تواند به تعیین کمک کند:

• نفوذ سد خونی-مغزی
• پتانسیل درگیری هدف CNS
• انتخاب دوز ترجمه ای
• روابط پاسخ-در معرض قرار گرفتن
• ویژگی های توزیع مغز

با این حال، تفسیر نیاز به ادغام با قدرت دارویی و فارماکولوژی دارد. اگر فعالیت ذاتی دارو به اندازه کافی بالا باقی بماند، نسبت مواجهه با CSF/پلاسما پایین لزوماً اثربخشی ضعیف را پیش‌بینی نمی‌کند.

بنابراین، تحقیقات CNS ترجمه ای پیشرفته به ارزیابی یکپارچه از موارد زیر نیاز دارد:

• CSF PK
• تصویربرداری از مغز
• فارماکولوژی رفتاری
• نشانگرهای زیستی پیشرفت بیماری
• تجزیه و تحلیل توزیع بافت

Prisys Biotech پلتفرم های ترجمه تخصصی CNS را با ترکیب ایجاد کرده استتحویل دارو با هدایت MRI-، تصویربرداری درون رویه‌ای، قابلیت‌های جمع‌آوری CSF، تجزیه و تحلیل رفتاری مبتنی بر هوش مصنوعی و مدل‌های بیماری عصبی NHP برای پشتیبانی از مطالعات ترجمه‌ای CNS PK/PD.

نظارت بر داروهای درمانی (TDM) یکی از تثبیت‌ترین نمونه‌های بالینی از عملکرد PK به عنوان یک نشانگر زیستی مستقیم است.

برای داروهایی با:

• پنجره های درمانی باریک
• تنوع بالای بین بیماران
• قرار گرفتن در معرض{0}}روابط سمیت

اندازه گیری غلظت دارو مستقیماً تصمیمات بالینی را هدایت می کند.

مثالها عبارتند از:

• درمان نجات با متوترکسات
• درمان ضد قارچ
• سرکوب کننده های ایمنی
• داروهای ضد صرع
• آنتی بیوتیک های مراقبت های ویژه

در این تنظیمات، اندازه‌گیری‌های PK به طور همزمان به صورت زیر عمل می‌کنند:

• بیومارکرهای پاسخ
• نشانگرهای زیستی ایمنی
• ابزارهای دوز دقیق

ادغام رو به رشد مدل‌سازی PK جمعیت و رویکردهای MIDD، نقش PK را به‌عنوان یک جزء اصلی پزشکی دقیق بیشتر تقویت می‌کند.

درمان ضد عفونی یکی از موفق‌ترین پیاده‌سازی‌های بیومارکرهای فارماکودینامیک مشتق از PK-است.

شاخص های PK/PD تایید شده مانند:

• AUC/MIC
• Cmax/MIC
• T>MIC

به طور مستقیم پیش بینی کنید:

• ریشه کنی پاتوژن
• سرکوب مقاومت
• احتمال موفقیت بالینی

اکنون این پارامترها راهنمایی می کنند:

• بهینه سازی دوز
• نقاط شکست حساسیت
• استراتژی های دوز دقیق
• درمان ضد میکروبی مراقبت های ویژه

این فیلد نشان می‌دهد که PK صرفاً با پاسخ درمانی مرتبط نیست-از نظر کمی آن را تعریف می‌کند.

با پیچیده‌تر شدن روش‌های دارویی، تحقیقات PK ترجمه‌ای به طور فزاینده‌ای به سیستم‌های بالینی مرتبط بالینی وابسته است که قادر به ادغام موارد زیر هستند:

• انسان{0}}فیزیولوژی را دوست دارد
• تصویربرداری پیشرفته
• تجزیه و تحلیل زیستی طولی
• مداخله جراحی
• ارزیابی بیومارکر-زمان واقعی
• مدلسازی ترجمه

مدل‌های نخستی‌های غیرانسانی به دلیل شباهت نزدیک به فیزیولوژی انسان، ایمونولوژی، آناتومی CNS و متابولیسم دارو در این زمینه بسیار ارزشمند هستند.

در Prisys Biotech، مطالعات فارماکولوژی ترجمه ای توسط:

• تأسیسات NHP معتبر AAALAC-
• سیستم های تصویربرداری بالینی-معادل MRI، CT، PET-CT و DSA
• MRI{0}}پلتفرم‌های دارورسانی CNS را هدایت می‌کند
• مدل‌های بیماری‌های تنفسی، ایمونولوژی، CNS، هماتولوژی و متابولیک
• قابلیت های PK/PD ترجمه و تجزیه و تحلیل نشانگرهای زیستی
• سیستم‌های نظارت بر رفتار مبتنی بر هوش مصنوعی

این پلتفرم‌های یکپارچه به حامیان مالی کمک می‌کنند تا روابط پیش‌بینی‌کننده‌تر-پاسخ‌دهی ایجاد کنند و اطمینان ترجمه را قبل از ورود بالینی بهبود بخشند.

این مفهوم که "PK یک نشانگر زیستی است" دیگر نظری نیست-این مفهوم از قبل در طب ترجمه مدرن و توسعه کمی دارو گنجانده شده است.

از بیولوژی TMDD و نظارت ADA گرفته تا قرار گرفتن در معرض داروی CNS، نظارت بر داروی درمانی، داروشناسی ضد عفونی و مطالعات اختلالات اندام، PK بسیار فراتر از نقش سنتی خود به عنوان یک توصیفگر مواجهه ساده تکامل یافته است.

امروزه PK به عنوان زیر عمل می کند:

• بیومارکر ترجمه ای
• یک شاخص فارماکودینامیک
• پیش بینی کننده پاسخ درمانی
• ابزار ارزیابی ایمنی
• راهنمای دوز دقیق

همانطور که صنعت داروسازی به طور فزاینده ای استراتژی های MIDD و پزشکی دقیق را اتخاذ می کند، تحقیقات PK ترجمه ای نقش اصلی را در بهبود قابلیت پیش بینی بالینی، بهینه سازی انتخاب دوز و تسریع توسعه موفق دارو ایفا می کند.

برای بیولوژیک‌های پیشرفته، درمان‌های CNS و مطالعات فارماکولوژی NHP ترجمه‌ای، پلت‌فرم‌های ارزیابی یکپارچه PK/PD مانند مواردی که توسط Prisys Biotech ارائه می‌شوند، برای پیوند دادن یافته‌های پیش بالینی با نتایج بالینی اهمیت فزاینده‌ای پیدا می‌کنند.

با Prisys Biotech تماس بگیرید