استنشاق راه اصلی تجویز برای بیماری‌های تنفسی مانند آسم و بیماری انسدادی مزمن ریه (COPD) است، زیرا داروها را مستقیماً به ریه می‌رساند و در عین حال مواجهه سیستمیک را کاهش می‌دهد. بر خلاف داروهای خوراکی یا تزریقی، درمان‌های استنشاقی عمدتاً برای عملکرد ریوی موضعی طراحی شده‌اند، بنابراین ارزیابی فارماکوکینتیک باید بر قرار گرفتن در معرض ریه‌ها متمرکز شود و نه فقط غلظت پلاسما. مطالعات سنتی PK اساساً بر اساس سطوح داروی سیستمیک ممکن است اثربخشی موضعی را دست کم گرفته و خطرات سمیت ریوی را نادیده بگیرند. بنابراین، توسعه داروی استنشاقی نیازمند یک چارچوب{3}} PK مرکزی ریوی است که به طور مستقیم رسوب دارو، زمان ماندن، توزیع، جذب و پاکسازی را در دستگاه تنفسی ارزیابی می‌کند.
زایمان ریوی به عوامل متعدد فرمولاسیون، فیزیولوژیکی و فیزیکوشیمیایی بستگی دارد. داروهای استنشاقی معمولاً به صورت ذرات معلق در هوا یا پودرهای خشک که بسته به اندازه ذرات، جریان استنشاقی و آناتومی راه هوایی در نای، برونشیول‌ها یا آلوئول‌ها رسوب می‌کنند، تحویل داده می‌شوند. ذرات با قطر آیرودینامیکی کمتر از 5 میکرومتر معمولاً برای رسیدن به راه‌های هوایی و آلوئول‌های پایینی مناسب‌تر هستند. حلالیت دارو، چربی دوستی، خواص آئروسلیزاسیون و نفوذپذیری اپیتلیال نیز بر میزان کارآمدی دارو به سلول های هدف تأثیر می گذارد. پس از رسوب، داروهای استنشاقی باید در مایع پوششی ریه حل شوند، از سد اپیتلیال عبور کنند و از مکانیسم‌های پاکسازی موضعی مانند فاگوسیتوز ماکروفاژ، انتقال موکوسیلیاری، درناژ لنفاوی و جذب به مویرگ‌های ریوی اجتناب کنند یا تحت آن قرار گیرند. این فرآیندها قرار گرفتن در معرض دارویی محلی را تعیین می کنند و ممکن است به طور دقیق توسط داده های PK پلاسما منعکس نشوند.
از آنجایی که غلظت های پلاسما تنها بخشی از داروی استنشاقی را نشان می دهد که وارد گردش خون سیستمیک می شود، اطلاعات محدودی در مورد وضعیت داروی ریوی ارائه می دهد. غلظت بافت ریه و مایع پوشش اپیتلیال می‌تواند بسیار بالاتر از سطح پلاسما باشد، به‌ویژه در مدت کوتاهی پس از مصرف، و متابولیسم ریوی موضعی یا پاکسازی سریع ریوی ممکن است رابطه بین قرار گرفتن در معرض سیستمیک و اثر موضعی را تضعیف کند. برای رفع این محدودیت ها، روش های جایگزین PK ریوی به طور فزاینده ای مورد استفاده قرار می گیرند. نمونه برداری از بافت ریه می تواند توزیع و احتباس منطقه ای دارو را کمیت کند، در حالی که تجزیه و تحلیل مایع لاواژ برونکوآلوئولار اطلاعاتی در مورد محیط پوشش ریه و نشانگرهای التهابی ارائه می دهد. تصویربرداری PET و SPECT به تجسم غیر تهاجمی توزیع ریه اجازه می‌دهد، و میکرودیالیز ریوی می‌تواند غلظت دارو را در بافت ریه در طول زمان اندازه‌گیری کند. هر روش دارای محدودیت هایی است، بنابراین ارزیابی PK ریوی اغلب نیاز به ترکیب چندین رویکرد دارد.
مدل های حیوانی برای مطالعات PK ریوی پیش بالینی ضروری هستند، اما ارزش ترجمه آنها بر اساس گونه متفاوت است. جوندگان برای غربالگری اولیه، تحقیقات مکانیکی و توسعه فرمول مفید هستند، اما تفاوت در ساختار راه هوایی، سرعت تنفس، و الگوهای رسوب، ترجمه مستقیم به انسان را محدود می کند. خوکچه هندی، همستر، سگ و خرگوش می‌تواند از واکنش‌پذیری راه هوایی، التهاب، عملکرد ریه یا مطالعات سم‌شناسی استنشاقی پشتیبانی کند، اما هنوز از نظر ویژگی‌های آناتومیکی و فیزیولوژیکی کلیدی با انسان متفاوت است. نخستی‌های غیر انسانی، مانند سینومولگوس و ماکاک رزوس، بالاترین ارتباط ترجمه را دارند زیرا آناتومی ریه، انشعاب راه هوایی، فیزیولوژی تنفسی، پاکسازی مخاطی و پاسخ‌های ایمنی به انسان نزدیک‌تر است. اگرچه مطالعات NHP پرهزینه هستند و به کنترل‌های اخلاقی و عملیاتی تخصصی نیاز دارند، اما به‌ویژه برای فرمول‌های استنشاقی پیچیده، مطالعات تحویل طولانی‌مدت، سم‌شناسی استنشاقی، حفظ بافت ریوی، اثربخشی موضعی و ارزیابی سمیت ارزشمند هستند.
ترجمه بالینی موفقیت‌آمیز داروهای استنشاقی نیازمند ادغام داده‌های PK ریوی از مدل‌های حیوانی، به‌ویژه NHPs، با روابط PK/PD، نقاط پایانی سمیت، مدل‌سازی PBPK و نمونه‌برداری یا تصویربرداری بالینی محدود در صورت امکان است. از آنجایی که اندازه گیری مستقیم غلظت داروی ریه انسان از نظر فنی و اخلاقی دشوار است، ابزارهایی مانند تصویربرداری PET یا SPECT، نمونه برداری از BALF یا خلط، و مدل سازی مبتنی بر فیزیولوژیک می توانند به پل زدن داده های بالینی و بالینی کمک کنند. توسعه داروی استنشاقی در آینده باید نقاط پایانی PK ریوی استاندارد شده را ایجاد کند، مانند AUC بافت ریه، غلظت BALF، و زمان اقامت ریه. بهبود فن آوری های غیر تهاجمی و کمی قرار گرفتن در معرض ریه؛ بهینه سازی فرمولاسیون و توسعه دستگاه با استفاده از مدل های حیوانی بزرگ مرتبط؛ و قرار گرفتن در معرض ریوی را به طور مستقیم با اثربخشی و پیامدهای سمیت مرتبط می کند. به طور کلی، توسعه داروی استنشاقی از یک الگوی مبتنی بر قرار گرفتن در معرض سیستمیک به سمت یک چارچوب مبتنی بر مواجهه محلی-ریوی در حال تغییر است.
