ارزیابی فارماکودینامیک ADCs

ترکیبات دارویی آنتی بادی (ADCs) با هدف قرار دادن خاص آنتی ژن های سطح سلول تومور از طریق آنتی بادی های مونوکلونال (mAbs) عمل می کنند. جزء آنتی بادی تشخیص انتخابی سلول های تومور را تسهیل می کند و از طریق آندوسیتوز با واسطه گیرنده، ADC ها را قادر می سازد وارد سلول های تومور شوند. در داخل، داروهای مولکولی کوچک با هیدرولیز یا برش آنزیمی برای کشتن سلول‌های تومور آزاد می‌شوند. انجام تحقیقات و ارزیابی فارماکودینامیک بر اساس ویژگی‌های ساختاری و جنبه‌های فنی ADCها ضروری است.

Prisys Biotech در تحقیقات فارماکولوژی پیش بالینی با استفاده از خرچنگ-ماکاکوها به عنوان مدل متخصص است. ما مطالعات گسترده-روی حیوانات را ارائه می‌دهیم که داده‌های ارزشمندی در مورد رفتار و اثربخشی دارو ارائه می‌دهد. استفاده از فن آوری پیشرفته و تخصص در آنتی بادی{4}}کونژوگه دارویی (ADC)فارماکوکینتیک (PK)وفارماکودینامیک (PD)Prisys Biotech از فرآیند توسعه دارو پشتیبانی می کند. مطالعات ما امکان ارزیابی دقیق توزیع، متابولیسم و ​​حذف دارو را فراهم می کند و انتقال از تحقیقات پیش بالینی به آزمایشات بالینی را تسهیل می کند.

1. ارزیابی اثربخشی هدف گذاری ADC

رااثربخشیADCها به شدت به مکانیسم تحویل هدفمند جزء mAb متکی است. ترکیب با پیوند دهنده و مولکول‌های دارو ممکن است میل ترکیبی mAb را به مکان‌های هدف تغییر دهد، و کارایی کلی هدف‌گیری را در توسعه ADC حیاتی می‌سازد. یک ارزیابی کامل با استفاده از روش‌های in vitro و in vivo توصیه می‌شود. در شرایط آزمایشگاهی، روش‌هایی مانند Biacore، ELISA رقابتی، و فلوسیتومتری می‌توانند میل اتصال ADC به آنتی‌ژن‌های هدف را اندازه‌گیری کنند. در داخل بدن، مدل‌های توموری که سطوح بالایی از آنتی ژن هدف را بیان می‌کنند، می‌توانند توزیع ADC را در بافت‌های تومور ارزیابی کنند، و در صورت غیرممکن بودن ELISA استاندارد، ممکن است از روش‌های جایگزین (مانند سنجش ایمنی نشاندار شده با رادیواکتیو) استفاده شود. گروه‌های کنترل با سلول‌های-منفی آنتی‌ژن یا ADC‌های غیر اختصاصی، و همچنین گنجاندن یک گروه دارویی مولکولی کوچک، ویژگی‌های هدف‌گیری ADC را بیشتر تأیید می‌کند.

2. ارزیابی ADC-اندوسیتوز سلول توموری واسطه

برای برخی از ADCها، اثربخشی به اندوسیتوز ناشی از مزدوج بستگی دارد، فرآیندی که توسط عواملی مانند انتخاب اپی توپ آنتی ژن، میل ترکیبی و مسیرهای انتقال درون سلولی شکل می‌گیرد. در مراحل اولیه{1}}توسعه دارو باید مناسب ترین ADCها برای اندوسیتوز شناسایی شود. سینتیک اندوسیتوز باید با استفاده از روش هایی مانند فلوسیتومتری یا میکروسکوپ ایمونوفلورسانس کانفوکال ارزیابی شود. علاوه بر این، فارماکوکینتیک سلولی، مقایسه سطوح{4}}مولکولی کوچک دارو بین سلول‌های آنتی ژن{{5}مثبت و آنتی‌ژن{6}}منفی، به تعیین کارایی اندوسیتوز کمک می‌کند. برای ADC های موثر بدون اندوسیتوز، این مرحله ارزیابی ممکن است حذف شود.

3. بررسی اثرات ضد توموری ADC

آزمایش اثربخشی ضد تومور ADC از روش‌های in vitro و in vivo مشابه با سایر داروهای ضد سرطان پیروی می‌کند. طراحی آزمایشی، به ویژه گروه های کنترل، کلیدی است. کنترل‌های پیشنهادی شامل یک گروه mAb{2}}فقط برای ارزیابی اینکه آیا ADC اثرات ضد توموری برتری ارائه می‌دهد، یک گروه ADC نامربوط برای آزمایش ویژگی هدف، و یک گروه کنترل مولکولی کوچک-با هم ارزی مولی با ADC هدف است. آزمایش‌های اولیه گسترده برای اطمینان از طراحی مطالعه مؤثر برای آزمایش‌های ضد تومور in vivo و in vitro توصیه می‌شود.

4. ارزیابی آنتی‌بادی-عملکردهای عامل واسطه ADCها

زیرگروه‌های مختلف IgG عملکردهای مؤثر متفاوتی را ارائه می‌کنند، با IgG1 که به دلیل آنتی‌بادی قوی‌تر-وابسته سلولی-سمیت سلولی (ADCC) و اثرات سمیت سلولی وابسته{{3} (CDC) شناخته می‌شود، در حالی که IgG2 و IgG4 ضعیف‌تر هستند. ADCهایی که به اثرات ضد توموری تقویت شده از توابع مؤثر نیاز دارند، یا آنهایی که نیاز به اجتناب از سمیت‌های بالقوه هدف دارند، باید عملکردهای واسطه‌شده Fc{8}}شان را ارزیابی کنند، به‌ویژه اگر کونژوگه ممکن است این عملکردها را تغییر دهد. آزمایش عملکرد افکتور در مواردی که mAbs برهنه فعالیت Fc را نشان می‌دهند بسیار مهم است، اگرچه عملکردهای افکتور معمولاً اثربخشی ADC را به طور قابل توجهی هدایت نمی‌کنند.

5. ارزیابی ADCs که تومور را هدف قرار می‌دهند-آنتی ژن‌های مرتبط در سلول‌های غیر{2}}توموری

برخی از ADCها آنتی ژن‌های مرتبط با تومور{0}}را هدف قرار می‌دهند که روی سلول‌های تومور بیان نمی‌شوند، بلکه در عروق یا استرومای مرتبط بیان می‌شوند، که نیازمند رویکردهای ارزیابی منحصربه‌فردی است. سنجش استاندارد مهار تکثیر سلولی در شرایط آزمایشگاهی ممکن است مناسب نباشد. در عوض، سنجش‌های مبتنی بر مکانیسم دارو، مانند آزمایش‌های مهار تکثیر HUVEC یا آزمایش‌های رگ‌زایی غشای کوریوآلانتوئیک، برای ارزیابی ADC‌های ضد رگ‌زایی توصیه می‌شوند. در جایی که آنتی‌ژن‌های هدف مختص انسان هستند، روش‌های جایگزین، مانند مولکول‌های جایگزین یا مدل‌های حیوانی انسانی، باید برای ارزیابی فارماکودینامیک استفاده شوند.

Prisys Biotech امکانات با کیفیت-بالا دارد و تیمی با تجربه در-فارماکولوژی حیوانات بزرگ را به کار می گیرد و ما را به عنوان ارائه دهنده خدمات تحقیقات پیش بالینی معرفی می کند. مطالعات PK و PD ما، به ویژه آنهایی که بانخستی‌های غیر انسانی-، یک پلت فرم ارزشمند برای توسعه ADC ها و سایر داروهای بیولوژیک ارائه می دهد. ما شما را تشویق می‌کنیم که قابلیت‌های ما را کشف کنید و کشف کنید که چگونه می‌توانیم از برنامه‌های توسعه داروی شما با بینش‌های{1}} قوی و مبتنی بر داده حمایت کنیم.