فرصت ها و چالش های خوک های کوچک به عنوان گونه های حیوانی بزرگ غیر بالینی

از دیدگاه آناتومیکی و فیزیولوژیکی، خوک های مینیاتوری شباهت های قابل توجهی با انسان دارندقلبی عروقی, ادراری، سیستم های پوستی و گوارشی. خوک ها در اثربخشی دارو استفاده شده اند،فارماکوکینتیک (PK)، سم شناسی و ارزیابی تجهیزات پزشکی برای چندین دهه. با این حال، اندازه بزرگ خوک‌های خانگی سنتی، چالش‌های عملیاتی را برای توسعه نژادهای کوچک‌تر یا خوک‌های مینیاتوری ایجاد کرده است، که کار با آنها راحت‌تر، ایمن‌تر و مقرون به صرفه‌تر است. از نژادهای رایج خوک مینیاتوری می توان به یوکاتان، هانفورد، سینکلر و گوتینگن اشاره کرد. علاوه بر این، خوک‌های مینیاتوری دستکاری‌شده ژنتیکی حامل ژن‌های زنجیره ک سنگین-زنجیره 1، 4 و سبک{7} انسانی برای کاهش خطرات ایمنی‌زایی برای آنتی‌بادی‌های کاملاً انسانی یا انسانی ساخته شده‌اند.

در مقایسه با سگ وپستانداران غیر انسانی (NHP)مانند میمون‌های سینومولگوس، استفاده از خوک‌های مینیاتوری در تولید داروی غیر بالینی، عمدتاً برای مطالعات دارورسانی از طریق پوست، محدود شده است. تحقیقات در اوایل سال 2010 نشان داد که خوک های مینیاتوری می توانند جایگزین سگ ها یا NHP ها در مطالعات سم شناسی غیر بالینی شوند. تا سال 2014، استفاده از آنها عمدتاً به ارزیابی‌های ایمنی-از طریق مولکول‌های کوچک و ایمنی قلبی عروقی محدود شد. کاربرد محدود در بیولوژیک را می توان به فقدان داده های پس زمینه، معرف ها، نشانگرهای زیستی و کاربرد محدود در مطالعات سمیت رشد نسبت داد.

با این حال، یک نظرسنجی در سال 2020 نشان داد که 80٪ از شرکت‌ها خوک‌های مینیاتوری را برای آزمایش‌های ایمنی غیر بالینی مولکول‌های کوچک در نظر گرفتند و بسیاری نیز استفاده از آنها را در پروژه‌های بیولوژیکی ارزیابی کردند. همه‌گیری کووید-19 چالش‌های موجود در تامین و هزینه NHP را برجسته کرد تا علاقه به خوک‌های مینیاتوری افزایش یابد. در سال 2022، FDA دستورالعمل هایی را صادر کرد که در صورت توجیه علمی، گونه های غیر جونده جایگزین را برای مطالعات سم شناسی عمومی پیشنهاد می کرد. از دیدگاه اخلاق حیوانی، خوک های مینیاتوری نیز نسبت به NHP ها یک انتخاب ارجح هستند.

روندهای فعلی و بینش صنعت

یک مطالعه اخیر، منتشر شده درفرصت ها و چالش های استفاده از Minipigs در توسعه دارویی غیر بالینی، 21 شرکت را از 2017-2022 مورد بررسی قرار داد. یافته‌ها نشان داد که حدود 50 درصد از شرکت‌ها از خوک‌های مینیاتوری در مطالعات فارماکودینامیک استفاده می‌کردند، در حالی که بیش از 75 درصد آنها را در مطالعات PK و سم‌شناسی استفاده می‌کردند{5}}که نسبت به بررسی‌های قبلی افزایش قابل‌توجهی داشت.

خوک‌های مینیاتوری عمدتاً در تحقیقات مولکول‌های کوچک-، و به دنبال آن پپتیدها و پروتئین‌های کوچک، و حداقل در پروتئین‌های بزرگ یا داروهای آنتی‌بادی استفاده می‌شوند.

چالش های کلیدی خوک های مینیاتوری عبارتند از:

• الزامات مقاله تست:خوک‌های مینیاتوری به 60٪ مقاله آزمایشی بیشتری نسبت به سگ‌های بیگل برای دوز-محدوده‌یابی و مطالعات فعال‌کننده IND-و تا دو برابر برای مطالعات سم‌شناسی طولانی‌مدت نیاز دارند. با این حال، برای بسیاری از پروژه ها، به دلیل آماده سازی نمونه بالینی کافی، این امر بازدارنده نیست.

• عدم وجود معرف های خاص:کمبود معرف‌ها برای سمیت ایمنی یا مطالعات آسیب‌شناسی مولکولی می‌تواند ارزیابی‌ها را به تاخیر بیندازد، اگرچه شرکت‌ها به طور فزاینده‌ای در حال توسعه معرف‌هایی هستند که برای خوک‌های مینیاتوری طراحی شده‌اند.

• کمبود اطلاعات پس زمینه:داده های کنترل تاریخی برای خوک های مینیاتوری نسبت به سگ ها یا میمون های سینومولگوس جامع تر است. با این حال، افزایش استفاده از خوک های مینیاتوری به تدریج این موضوع را کاهش می دهد.

• چالش های انتقال جفت:مولکول‌های بزرگ معمولاً از جفت در خوک‌های مینیاتوری عبور نمی‌کنند که مطالعات سمیت تولید مثلی را پیچیده می‌کند. راه حل های بالقوه شامل مطالعات در مورد جوندگان دستکاری شده ژنتیکی یا رویکردهای مولکولی جایگزین است.

مزایا

با وجود چالش ها، خوک های مینیاتوری چندین مزیت را ارائه می دهند:

• شباهت های فیزیولوژیکی:سیستم‌های قلبی عروقی، متابولیک، پوست و دستگاه گوارش آن‌ها دقیقاً شبیه سیستم‌های انسان است و آنها را برای مطالعات مختلف بیماری‌های انسانی مناسب می‌سازد.

• ملاحظات اخلاقی:خوک های مینیاتوری در مقایسه با NHP ها از نظر اخلاقی قابل قبول تر هستند.

• کاربرد در سم شناسی نوجوانان:اندازه بستر بزرگتر و بلوغ جنسی سریعتر (4 تا 7 ماهگی) تقاضا برای حیوانات باردار را کاهش می دهد.

• کاربرد در درمان های جدید:خوک های مینیاتوری با موفقیت در آزمایشات پیوند اعضای بدن انسان، از جمله پیوند قلب و پوست، مورد استفاده قرار گرفته اند.

چندین کاربرد موفق خوک های مینیاتوری در مطالعات غیر بالینی تطبیق پذیری آنها را برجسته می کند:

• داروی مولکولی کوچک-برای آترواسکلروز:پس از اینکه سگ‌های بیگل آتروفی قشر آدرنال را به دلیل{0}عوامل خاص گونه‌ای نشان دادند و میمون‌های سینومولگوس نتوانستند در معرض قرار گرفتن کافی قرار بگیرند، خوک‌های مینیاتوری به‌عنوان گونه‌های غیرجونده اولیه استفاده شدند و تأییدیه نظارتی دریافت کردند.

• بازدارنده دو عملکرد انسولین/PCSK9:خوک‌های مینیاتوری تحمل بهتر و قرار گرفتن در معرض بالاتری نسبت به میمون‌های سینومولگوس نشان دادند و به گونه‌ای ارجح برای مطالعات سم‌شناسی تبدیل شدند.

• پروتئین درمانی نوترکیب:خوک‌های مینیاتوری فعالیت دارویی مشابهی با انسان و جوندگان نشان دادند و علی‌رغم بررسی‌های نظارتی، از انتخاب آن‌ها به عنوان گونه‌های غیرجونده اولیه حمایت کردند.

نتیجه گیری

در حالی که خوک‌های مینیاتوری دارای محدودیت‌هایی مانند الزامات مقاله آزمایشی بالاتر و داده‌های تاریخی محدود هستند، شباهت‌های فیزیولوژیکی آنها به انسان و مزایای عملی آنها را به یک جایگزین امیدوارکننده در تحقیقات غیر بالینی تبدیل می‌کند. ایجاد یک پلت فرم تحقیقاتی قوی برای خوک های مینیاتوری می تواند مزیت رقابتی ایجاد کند و راه را برای پذیرش گسترده تر در آینده هموار کند.