فرصت ها و چالش های خوک های کوچک به عنوان گونه های حیوانی بزرگ غیر بالینی

از دیدگاه آناتومیکی و فیزیولوژیکی، خوک های مینیاتوری شباهت های قابل توجهی با انسان دارندقلبی عروقی, ادراری، سیستم های پوستی و گوارشی. خوک ها در اثربخشی دارو استفاده شده اند،فارماکوکینتیک (PK)ارزیابی سم شناسی و تجهیزات پزشکی برای چندین دهه با این حال، اندازه بزرگ خوک‌های خانگی سنتی چالش‌های عملیاتی ایجاد کرده است، که منجر به توسعه نژادهای کوچک‌تر یا خوک‌های مینیاتوری می‌شود که کار با آن‌ها آسان‌تر، ایمن‌تر و مقرون‌به‌صرفه‌تر است. از نژادهای رایج خوک مینیاتوری می توان به یوکاتان، هانفورد، سینکلر و گوتینگن اشاره کرد. علاوه بر این، خوک‌های مینیاتوری مهندسی شده ژنتیکی حامل ژن‌های k زنجیره سنگین ۱، ۴، و زنجیره سبک انسانی برای کاهش خطرات ایمنی‌زایی برای آنتی‌بادی‌های کاملاً انسانی یا انسانی ساخته شده‌اند.

در مقایسه با سگ وپستانداران غیر انسانی (NHP)مانند میمون‌های سینومولگوس، استفاده از خوک‌های مینیاتوری در تولید داروی غیر بالینی، عمدتاً برای مطالعات دارورسانی از طریق پوست، محدود شده است. تحقیقات در اوایل سال 2010 نشان داد که خوک های مینیاتوری می توانند جایگزین سگ ها یا NHP ها در مطالعات سم شناسی غیر بالینی شوند. تا سال 2014، استفاده از آنها عمدتاً به ارزیابی های ایمنی قلبی عروقی و تحویل پوستی با مولکول های کوچک محدود شد. کاربرد محدود در بیولوژیک را می توان به فقدان داده های پس زمینه، معرف ها، نشانگرهای زیستی و کاربرد محدود در مطالعات سمیت رشد نسبت داد.

با این حال، یک نظرسنجی در سال 2020 نشان داد که 80٪ از شرکت ها خوک های مینیاتوری را برای آزمایش ایمنی غیر بالینی مولکول های کوچک در نظر گرفتند و بسیاری نیز استفاده از آنها را در پروژه های بیولوژیکی ارزیابی کردند. همه‌گیری کووید{3}} چالش‌هایی را در عرضه و هزینه NHP برجسته کرد، که منجر به افزایش علاقه به خوک‌های مینیاتوری شد. در سال 2022، FDA دستورالعمل هایی را صادر کرد که در صورت توجیه علمی، گونه های غیر جونده جایگزین را برای مطالعات سم شناسی عمومی پیشنهاد می کرد. از دیدگاه اخلاق حیوانی، خوک های مینیاتوری نیز نسبت به NHP ها یک انتخاب ارجح هستند.

روندهای فعلی و بینش صنعت

یک مطالعه اخیر، منتشر شده درفرصت ها و چالش های استفاده از Minipigs در توسعه دارویی غیر بالینی، 21 شرکت را از 2017-2022 مورد بررسی قرار داد. یافته‌ها نشان داد که حدود 50 درصد از شرکت‌ها از خوک‌های مینیاتوری در مطالعات فارماکودینامیک استفاده می‌کردند، در حالی که بیش از 75 درصد آنها را در مطالعات PK و سم‌شناسی به کار می‌گرفتند که افزایش قابل توجهی در مقایسه با بررسی‌های قبلی بود.

خوک های مینیاتوری عمدتاً در تحقیقات مولکول های کوچک و به دنبال آن پپتیدها و پروتئین های کوچک و حداقل در پروتئین های بزرگ یا داروهای آنتی بادی استفاده می شوند.

چالش های کلیدی خوک های مینیاتوری عبارتند از:

• الزامات مقاله تست:خوک‌های مینیاتوری به 60 درصد بیشتر از سگ‌های بیگل برای یافتن محدوده دوز و مطالعات فعال‌کننده IND و تا دو برابر بیشتر برای مطالعات سم‌شناسی طولانی‌مدت نیاز دارند. با این حال، برای بسیاری از پروژه ها، به دلیل آماده سازی نمونه بالینی کافی، این امر بازدارنده نیست.

• عدم وجود معرف های خاص:کمبود معرف‌ها برای سمیت ایمنی یا مطالعات آسیب‌شناسی مولکولی می‌تواند ارزیابی‌ها را به تاخیر بیندازد، اگرچه شرکت‌ها به طور فزاینده‌ای در حال توسعه معرف‌هایی هستند که برای خوک‌های مینیاتوری طراحی شده‌اند.

• کمبود اطلاعات پس زمینه:داده های کنترل تاریخی برای خوک های مینیاتوری نسبت به سگ ها یا میمون های سینومولگوس جامع تر است. با این حال، افزایش استفاده از خوک های مینیاتوری به تدریج این موضوع را کاهش می دهد.

• چالش های انتقال جفت:مولکول‌های بزرگ معمولاً از جفت در خوک‌های مینیاتوری عبور نمی‌کنند، که مطالعات سمیت تولید مثلی را پیچیده می‌کند. راه حل های بالقوه شامل مطالعات در مورد جوندگان دستکاری شده ژنتیکی یا رویکردهای مولکولی جایگزین است.

مزایا

با وجود چالش ها، خوک های مینیاتوری چندین مزیت را ارائه می دهند:

• شباهت های فیزیولوژیکی:سیستم‌های قلبی عروقی، متابولیک، پوست و دستگاه گوارش آن‌ها دقیقاً شبیه سیستم‌های انسان است و آنها را برای مطالعات مختلف بیماری‌های انسانی مناسب می‌سازد.

• ملاحظات اخلاقی:خوک های مینیاتوری در مقایسه با NHP ها از نظر اخلاقی قابل قبول تر هستند.

• کاربرد در سم شناسی نوجوانان:اندازه بستر بزرگتر و بلوغ جنسی سریعتر (4 تا 7 ماهگی) تقاضا برای حیوانات باردار را کاهش می دهد.

• کاربرد در درمان های جدید:خوک‌های مینیاتوری با موفقیت در آزمایش‌های پیوند اعضای بدن انسان، از جمله پیوند قلب و پوست، مورد استفاده قرار گرفته‌اند.

چندین کاربرد موفق خوک های مینیاتوری در مطالعات غیر بالینی تطبیق پذیری آنها را برجسته می کند:

• داروی مولکولی کوچک برای آترواسکلروز:پس از اینکه سگ‌های بیگل آتروفی قشر آدرنال را به دلیل عوامل خاص گونه نشان دادند، و میمون‌های سینومولگوس نتوانستند قرار گرفتن در معرض کافی را به دست آورند، خوک‌های مینیاتوری به عنوان گونه‌های غیرجونده اولیه مورد استفاده قرار گرفتند و تأییدیه نظارتی دریافت کردند.

• مهارکننده انسولین دو کاره / PCSK9:خوک‌های مینیاتوری تحمل بهتر و قرار گرفتن در معرض بالاتری نسبت به میمون‌های سینومولگوس نشان دادند و به گونه‌ای ارجح برای مطالعات سم‌شناسی تبدیل شدند.

• درمان با پروتئین نوترکیب:خوک‌های مینیاتوری فعالیت دارویی مشابهی را با انسان و جوندگان نشان دادند و علی‌رغم بررسی‌های نظارتی، از انتخاب آن‌ها به عنوان گونه‌های غیرجونده اولیه حمایت کردند.

نتیجه گیری

در حالی که خوک‌های مینیاتوری دارای محدودیت‌هایی مانند الزامات مقاله آزمایشی بالاتر و داده‌های تاریخی محدود هستند، شباهت‌های فیزیولوژیکی آنها به انسان و مزایای عملی آنها را به یک جایگزین امیدوارکننده در تحقیقات غیر بالینی تبدیل می‌کند. ایجاد یک پلت فرم تحقیقاتی قوی برای خوک های مینیاتوری می تواند یک مزیت رقابتی ایجاد کند و راه را برای پذیرش گسترده تر در آینده هموار کند.