مدل‌های اثربخشی MIDD و NHP در توسعه داروی ترجمه‌ای

تولید داروی جدید فرآیندی طولانی و نامشخص است. قبل از اینکه یک نامزد وارد توسعه بالینی شود، محققان باید بر اساس فارماکولوژی، فارماکوکینتیک، نشانگرهای زیستی، سم شناسی، زیست شناسی بیماری و درک در حال تکامل از نحوه رفتار دارو در انسان تصمیم گیری کنند.

برای سال‌های متمادی، این تصمیم‌ها به شدت به مطالعات حیوانی، از جمله مطالعات روی جوندگان و نخستی‌های غیرانسانی وابسته بود. چنین مطالعاتی همچنان مهم هستند، اما نتایج آنها را نمی توان به سادگی از یک گونه به گونه دیگر منتقل کرد. تفاوت در متابولیسم، بیان هدف، پاسخ ایمنی، مکانیسم های بیماری و قرار گرفتن در معرض دارو همگی ممکن است بر ترجمه بالینی تأثیر بگذارد.

این چالشی است کهمدل-توسعه داروی آگاهانه، یاMIDD، به دنبال رسیدگی است. MIDD یک تکنیک مدل‌سازی واحد نیست و به معنای جایگزینی آزمایش‌ها با شبیه‌سازی‌های کامپیوتری نیست. این یک رویکرد توسعه است که انواع مختلف شواهد را گرد هم می آورد و از آنها برای حمایت از تصمیمات عملی در سراسر فرآیند توسعه دارو استفاده می کند.

سوال اصلی این نیست که یک برنامه چه مقدار داده تولید کرده است، بلکه این است که آیا شواهد موجود می تواند به تیم توسعه کمک کند تا در مورد دوز، طراحی مطالعه، انتخاب بیمار، اثربخشی یا خطر تصمیم بهتری بگیرد.

MIDD از مدل های کمی و دانش علمی برای ارتباط یافته ها از مراحل مختلف توسعه دارو استفاده می کند. بسته به برنامه، این ممکن است شامل داده‌های فارماکوکینتیک و فارماکودینامیک، قدرت آزمایشگاهی، نتایج نشانگرهای زیستی، مدل‌های بیماری، تجربه بالینی تاریخی، و داده‌های بالینی یا واقعی-جهانی باشد.

خود مدل‌ها ممکن است از تحلیل‌های پاسخ نسبتاً ساده- تا مدل‌های فارماکوکینتیک سیستم‌های کمی یا فارماکوکینتیک مبتنی بر فیزیولوژیکی دقیق‌تر باشد. روش مناسب به سوالی که پرسیده می شود بستگی دارد.

به عنوان مثال، یک تیم توسعه ممکن است نیاز به تخمین محدوده قرار گرفتن در معرض فعال، انتخاب دوز اولیه برای اولین-در-مطالعه انسانی، درک رابطه بین تعامل هدف و پاسخ دارویی، یا تعیین اینکه آیا یک نشانگر زیستی برای استفاده بالینی مناسب است یا خیر. این سوالات به شواهد مختلف و سطوح مختلف مدل‌سازی نیاز دارند.

بنابراین، MIDD را نباید بر اساس پیچیدگی فرمول های آن قضاوت کرد. ارزش آن در این است که آیا تصمیم توسعه واقعی را بهبود می بخشد و استدلال پشت آن تصمیم را شفاف تر می کند.

علاقه روزافزون به MIDD، ارگانوئیدها، اندام‌ها-روی-سیستم‌های تراشه‌ای، و هوش مصنوعی گاهی اوقات این تصور را به وجود می‌آورد که مطالعات حیوانی در حال منسوخ شدن است. این یک تفسیر بیش از حد ساده است.

MIDD استفاده یا حذف هیچ روش آزمایشی خاصی را تجویز نمی کند. در عوض، می پرسد کدام شواهد مربوط به یک سوال علمی یا توسعه تعریف شده است. در برخی از برنامه‌ها، یک مدل اثربخشی پستانداران غیرانسانی ممکن است اطلاعاتی را ارائه دهد که به سختی از سیستم‌های دیگر به دست می‌آید.

این امر می‌تواند به‌ویژه در مورد بیولوژیک‌ها، بیماری‌های مبتنی بر ایمنی-، برنامه‌های سیستم عصبی مرکزی، درمان‌های سلولی و ژنی، و کاندیدهای دارویی برای اهدافی با شباهت معنی‌دار بین انسان و نخستی‌های غیرانسانی مرتبط باشد. در این تنظیمات، یک مطالعه NHP ممکن است به درک تعامل هدف، فعالیت دارویی، تغییرات نشانگرهای زیستی، مواجهه{2}}روابط پاسخ، یا سازگاری یک مکانیسم در بین گونه‌ها کمک کند.

هدف این نیست که داده های NHP را به عنوان یک استاندارد طلایی غیرقابل انکار تلقی کنیم. مانند تمام شواهد پیش بالینی، یافته های NHP دارای نقاط قوت و محدودیت هایی هستند. سهم آنها زمانی بیشترین است که مدل از نظر بیولوژیکی مرتبط باشد، نقاط پایانی به خوبی انتخاب شده باشند، و مطالعه حول یک هدف ترجمه واضح طراحی شود.

در یک چارچوب MIDD، یکمطالعه اثربخشی NHPبنابراین به بهترین وجه به عنوان یکی از بخش های مهم یک شبکه شواهد گسترده تر درک می شود. نتایج آن را می‌توان همراه با داده‌های آزمایشگاهی، مطالعات جوندگان، تجزیه و تحلیل PK و PD، یافته‌های نشانگرهای زیستی، درک مکانیکی، و-در صورت موجود بودن{2}}داده‌های انسانی تفسیر کرد.

سودمندی یک مطالعه اثربخشی به چیزی بیشتر از این بستگی دارد که آیا یک درمان اثر قابل اندازه گیری ایجاد می کند. یک مطالعه ارزشمند از نظر ترجمه نیز باید به توضیح شرایطی که تحت آن اثر رخ می دهد و اینکه چگونه یافته ها ممکن است توسعه بالینی را نشان دهد کمک کند.

برای مثال، یک مطالعه NHP می‌تواند به مشخص کردن رابطه بین دوز، قرار گرفتن در معرض، درگیری هدف، پاسخ نشانگر زیستی و اثر فارماکولوژیک کمک کند. هنگامی که این داده‌ها در کنار اندازه‌گیری‌های مناسب PK و PD جمع‌آوری می‌شوند، ممکن است از تحلیل‌های پاسخ{1} در معرض قرار گرفتن حمایت کنند و به تشخیص قرار گرفتن در معرض واقعی از دوزی که تنها در شرایط آزمایشی محدود اثر ایجاد می‌کند، کمک کنند.

این مطالعه همچنین ممکن است به روشن شدن مکانیسم بیولوژیکی کمک کند. آیا اثر مشاهده شده با بیومارکر مربوطه مطابقت دارد؟ آیا نشانگر زیستی با تعامل هدف مرتبط است یا صرفاً با یک تغییر پایین دست مرتبط است؟ آیا پاسخ در بین حیوانات سازگار است و با قرار گرفتن در معرض دارو مرتبط است؟ این سوالات زمانی مهم هستند که از یافته های پیش بالینی برای ایجاد یک فرضیه بالینی استفاده شود.

هیچ یک از اینها به این معنی نیست که یک نتیجه NHP به طور کامل نتیجه را در انسان پیش بینی می کند. کار ترجمه همیشه شامل عدم اطمینان است. هدف، توصیف دقیق شواهد، شناسایی عدم قطعیت ها، و استفاده از شواهد ترکیبی برای کاهش احتمال تصمیم بالینی نامناسب است.

کیفیت یک استراتژی مدل{0}آگاهی به کیفیت و ارتباط داده‌های مورد استفاده برای ساخت آن بستگی دارد. یک مطالعه ممکن است از نظر فنی به خوبی انجام شود و همچنان ارزش محدودی برای ترجمه بالینی داشته باشد اگر نقاط پایانی، برنامه نمونه‌برداری یا مدل بیماری آن با تصمیمی که حامی باید اتخاذ کند همسو نباشد.

به همین دلیل است که سوال توسعه باید قبل از نهایی شدن طرح مطالعه تعریف شود. مطالعه‌ای که برای اثبات مکانیسم انجام می‌شود، ممکن است نیاز به مدل متفاوت و نقاط پایانی متفاوتی از مطالعه‌ای داشته باشد که از انتخاب دوز یا ترجمه نشانگر زیستی پشتیبانی می‌کند.

برای تحقیقات اثربخشی NHP، نقاط پایانی فارماکودینامیک مرتبط بالینی و نشانگرهای زیستی می‌توانند بسیار ارزشمند باشند. نمونه برداری PK و PD باید با هم در نظر گرفته شود تا بتوان رابطه بین قرار گرفتن در معرض و اثر را ارزیابی کرد. در صورت لزوم، طرح مطالعه باید به محققین اجازه دهد تا زمان پاسخ، دوام اثر و رابطه بین فعالیت دارویی و تحمل را درک کنند.

داده های حاصل باید به اندازه کافی به خوبی مشخص شوند تا از تجزیه و تحلیل و ادغام بعدی پشتیبانی کنند. تعاریف واضح نقطه پایانی، روش‌های قابل ردیابی، کنترل‌های مناسب و مستندات منسجم صرفاً جزئیات اداری نیستند. آنها تعیین می کنند که یافته ها با چه اطمینانی می توانند در یک بسته ترجمه ای گسترده تر مورد استفاده قرار گیرند.

یک تصور غلط رایج این است که یک مدل پیچیده تر لزوماً تصمیم توسعه بهتری را ایجاد می کند. در عمل، پیچیدگی مدل باید منعکس کننده سوال، داده های موجود و پیامدهای اشتباه بودن باشد.

ممکن است یک تجزیه و تحلیل پاسخ نسبتاً ساده-برای مقایسه نامزدهای اولیه مناسب باشد. یک مدل PBPK دقیق‌تر یا مکانیکی PK-PD ممکن است زمانی توجیه شود که تیم ابتدا-در{4}}انتخاب دوز انسانی، چندین منبع تنوع، یا تفاوت‌های متقابل{5}} مهم را در نظر بگیرد.

همین اصل در مورد داده های تولید شده در مطالعات اثربخشی NHP نیز صدق می کند. مدل سازی باید رابطه بین یافته های مطالعه و تصمیم توسعه بعدی را روشن کند. نباید صرفاً برای پیشرفته‌تر جلوه دادن گزارش اضافه شود.

یک رویکرد مناسب-برای-هدف ممکن است شامل تجزیه و تحلیل توصیفی، مدل‌سازی پاسخ{2}}روشن، تجزیه و تحلیل نشانگرهای زیستی، مقایسه متقابل- گونه‌ها، یا تحلیل سناریو باشد. ترکیب مناسب به دارو، مدل بیماری، مرحله توسعه و سوالی که اسپانسر باید پاسخ دهد بستگی دارد.

MIDD اغلب به عنوان یک رشته مدل سازی مورد بحث قرار می گیرد، اما اجرای موفقیت آمیز به نحوه برنامه ریزی و اجرای مطالعات تجربی نیز بستگی دارد. فارماکولوژی، PK، PD، تجزیه و تحلیل زیستی، توسعه نشانگرهای زیستی، تجزیه و تحلیل داده‌ها، و استراتژی نظارتی باید از ابتدا به هم متصل شوند تا اینکه به عنوان فعالیت‌های مجزا مورد بررسی قرار گیرند.

یک تخصصیCRO اثربخشی NHPمی تواند با کمک به حامیان مالی برای ترجمه یک سوال توسعه به یک طرح مطالعه عملی از این فرآیند پشتیبانی کند. این ممکن است شامل انتخاب گونه و مدل بیماری مرتبط، تعریف اثربخشی و نقاط پایانی نشانگر زیستی، هماهنگی نمونه‌برداری PK و PD، و تفسیر داده‌های حاصل در رابطه با استراتژی بالینی مورد نظر باشد.

مفیدترین همکاری به ارائه گزارش مطالعه نهایی محدود نمی شود. این شامل درک چگونگی استفاده از مطالعه، چه تصمیمی است که انتظار می رود حمایت کند، و زمانی که یافته ها با سایر شواهد ادغام می شوند، چه محدودیت هایی باید در نظر گرفته شوند.

این امر به ویژه برای برنامه‌هایی که در آن‌ها انتظار می‌رود مطالعه اثربخشی NHP به جای اینکه به عنوان یک نمایش مجزا از فعالیت عمل کند، به یک بسته ترجمه گسترده‌تر کمک کند، مهم است.

آینده توسعه پیش بالینی بعید است با انتخاب بین مطالعات حیوانی و فناوری های جدیدتر تعریف شود. در عمل، برنامه‌های توسعه دارو همچنان از سیستم‌های مختلف استفاده می‌کنند، که هر کدام بر اساس ارتباط بیولوژیکی، قابلیت اطمینان فنی، استفاده مورد نظر، و توانایی پرداختن به منبع مشخصی از عدم قطعیت ارزیابی می‌شوند.

برای برخی از برنامه‌ها، سیستم‌های سلولی انسانی، ارگانوئیدها یا روش‌های محاسباتی ممکن است شواهد بسیار آموزنده‌ای ارائه دهند. برای دیگران، یک مدل کارآمدی NHP که به طور مناسب طراحی شده است ممکن است ارزشمند باقی بماند، زیرا جنبه‌هایی از فارماکولوژی، فیزیولوژی یا زیست‌شناسی هدف را در بر می‌گیرد که به اندازه کافی در جای دیگر نشان داده نشده است.

مسئله مهم این است که شواهد چگونه به هم مرتبط هستند. یک مطالعه مفید NHP باید به تیم توسعه کمک کند تا نه تنها بفهمند که آیا یک اثر مشاهده شده است، بلکه همچنین چرایی رخ دادن آن، چه قرار گرفتن در معرض آن با آن مرتبط است، کدام نشانگرهای زیستی از تفسیر پشتیبانی می‌کنند و چگونه یافته‌ها ممکن است به تحقیقات بالینی کمک کند.

این مسیری است که MIDD در حال توسعه پیش بالینی است: به دور از نتایج مجزا و به سوی تفسیری یکپارچه‌تر، شفاف‌تر، و{0}}تصمیم‌گراتر از شواهد.

MIDD نشان دهنده تغییری از تکیه بر نتایج تجربی فردی به ادغام چندین منبع شواهد در حمایت از تصمیمات توسعه دارو است.

این تغییر، مطالعات اثربخشی NHP را بی‌ربط نمی‌کند. تأکید بیشتری بر هدف علمی، ارتباط بیولوژیکی، طراحی مطالعه و ارتباط با سؤالات بالینی آنها دارد. زمانی که مدل‌های NHP به درستی انتخاب و اجرا شوند، می‌توانند اطلاعات ارزشمندی درباره مکانیسم، فارماکولوژی، نشانگرهای زیستی، روابط پاسخ{2}}و پتانسیل ترجمه ارائه دهند.

برای توسعه دهندگان دارو، هدف انتخاب بین مطالعات تجربی و مدل های محاسباتی نیست. ابتدا باید سوال توسعه را تعریف کرد و سپس یک بسته شواهد جمع آوری کرد که در آن هر روش برای هدفی که می تواند به طور قابل اعتماد پشتیبانی کند استفاده می شود.

به عنوان یک CRO تخصصی پیش بالینی،Prisys Biotech پشتیبانی می کندمطالعات اثربخشی NHPحول اهداف ترجمه طراحی شده است و برای سؤالات توسعه هدف مناسب-است. با ادغام طراحی مطالعه، فارماکولوژی،ارزیابی PK/PD، نشانگرهای زیستی و تفسیر داده ها، Prisys Biotech به حامیان مالی کمک می کند تا شواهدی را تولید کنند که می تواند به یک استراتژی آگاهانه MIDD کمک کند.

با Prisys Biotech تماس بگیرید