در کشف دارو، نتایج آزمایشگاهی وزن واقعی در انتخاب نامزد دارند. قدرت بیوشیمیایی، فعالیت سلولی، گزینش پذیری و پایداری متابولیک چگونگی رفتار یک مولکول در یک سیستم سنجش تعریف شده را توصیف می کند. چیزی که آنها توضیح نمی دهند این است که آیا آن مولکول به قرار گرفتن در معرض کافی می رسد یا فعالیت دارویی در داخل بدن ایجاد می کند.
تعمیم داده های In Vitro به In Vivo Exposure
این تمایز اهمیت بیشتری دارد زیرا برنامه‌ها از مولکول‌های کوچک معمولی عبور می‌کنند و به آنتی‌بادی‌ها، آنتی‌بادی‌ها-کونژوگه‌های دارویی (ADCs)، پپتیدها و درمان‌های الیگونوکلئوتیدی می‌رسند.
سنجش‌های آزمایشگاهی یک فرآیند بیولوژیکی یا فیزیکوشیمیایی را در یک زمان، تحت شرایط کنترل‌شده مشخص می‌کنند. شرایط درون تنی دارو منعکس کننده اثر ترکیبی جذب، توزیع، متابولیسم، دفع، قرار گرفتن در معرض بافت، درگیری هدف و فارماکودینامیک است. میزان کمک هر یک از آن ها به طور قابل توجهی بین روش های دارویی متفاوت است.
روش-مشخصه خاص
پایداری میکروزومی کبد به تنهایی یک پروکسی ضعیف برای کلیرانس سیستمیک است. حذف کلیوی و صفراوی، فعالیت انتقال دهنده، متابولیسم روده، اتصال به پروتئین پلاسما، توزیع بافتی و جذب خوراکی همگی نمایه PK مشاهده شده را شکل می دهند. پایداری هپاتوسیت یک مجموعه داده دوم را اضافه می کند، اما مکانیسم های کلیرانس خارج کبدی خارج از هر دو سنجش باقی می مانند.
درمان های آنتی بادی در چارچوب متفاوتی قرار دارند. وضعیت آنها معمولاً توسط متابولیسم CYP-واسطه نمی‌شود. قرار گرفتن در معرض سیستمیک و فعالیت دارویی در عوض تحت تأثیر بازیافت FcRn، پاکسازی با واسطه هدف، توزیع بافت، بیان هدف و خواص مولکولی قرار دارند. نیمه عمر طولانی پلاسما{4}}با پوشش هدف ضعیف در محل عمل سازگار است.
ADC ها چندین متغیر را روی هم قرار می دهند. پس از دوز، قرار گرفتن در معرض آنتی بادی، پایداری مزدوج، شکاف پیوند دهنده، نسبت دارو به آنتی‌بادی (DAR)، آزادسازی بار و تشکیل متابولیت همگی به طور همزمان حرکت می‌کنند. آنتی بادی کل یک عدد در مجموعه ای است که شامل آن نیز می شودADC دست نخوردهو گونه های مربوط به فارماکولوژیک آن، و نمی تواند جای بقیه باشد.
پپتیدها و الیگونوکلئوتیدها به نسخه های مشابهی برخورد می کنند. نیمه عمر پپتید به تخریب آنزیمی، کلیرانس کلیوی، اتصال پروتئین و طراحی مولکولی بستگی دارد، و نیمه عمر پلاسمایی طولانی‌تر باعث افزایش متناسب فعالیت فارماکودینامیک نمی‌شود. برای الیگونوکلئوتیدها، غلظت پلاسما اغلب فعالیت دارویی را کمتر از توزیع بافتی، قرار گرفتن در معرض درون سلولی و مدولاسیون پایدار هدف RNA یا پروتئین مورد نظر دنبال می کند.
ادغام PK با نقاط پایانی PD
پیامد طراحی مطالعه ساده است:داده‌های PK باید همراه با دو مورد خوانده شوند، اینکه دارو کجا عمل می‌کند و کدام گونه‌های مولکولی از نظر فارماکولوژیکی مرتبط هستند.
بنابراین برنامه های پیش بالینی خوانده می شودPK در کنار نقاط پایانی PDقرار گرفتن در معرض بافت، نشانگرهای زیستی، درگیری هدف و نتایج عملکردی. در جایی که یک برنامه به آنها نیاز دارد، تصویربرداری طولی و ارزیابی‌های رفتاری کمی اطلاعاتی را در مورد پیشرفت بیماری، پاسخ بافتی، توزیع دارو یا تغییرات عملکردی اضافه می‌کنند. پلت فرم تحقیقاتی ترجمه ای Prisys{2}}پریمات غیر انسانی (NHP) ترکیب شده استمدل های بیماری NHPبا فارماکولوژی، ارزیابی PK/PD، تصویربرداری و سایر نقاط پایانی مطالعه، متناسب با اهداف هر برنامه بالینی.
مطالعات یکپارچه سوال سخت تری نسبت به اینکه آیا یک نامزد اثر قابل مشاهده در یک مدل حیوانی ایجاد می کند، مطرح می کند. آنها نحوه قرار گرفتن در معرض را آزمایش می کنند،تعامل هدف، فارماکودینامیک، اثربخشی و ایمنیبه یکدیگر مربوط می شوند و قبل از توسعه بالینی، عدم قطعیت های ترجمه ای را نشان می دهند.
داده های آزمایشگاهی پایه کشف دارو باقی مانده است. آنچه تحقیقات پیش بالینی باید ایجاد کند، ارتباط بین این یافته ها و قرار گرفتن در معرض in vivo و اثرات دارویی است.
