سیستم عصبی مرکزی (CNS) شناخت، رفتار و عملکردهای فیزیولوژیکی را تنظیم می کند. اختلالات عصبی مانند بیماری آلزایمر، بیماری پارکینسون، افسردگی و اسکیزوفرنی همچنان تقاضا برای درمان های موثر CNS را افزایش می دهند. با این حال، توسعه داروی CNS به دلیل مکانیسم های پیچیده بیماری و دشواری انتقال دارو به مغز، یکی از چالش برانگیزترین حوزه ها در تحقیقات دارویی است.
موانع بیولوژیکی برای تحویل داروی مغزی
بزرگترین چالش در توسعه داروی CNS دستیابی به قرار گرفتن در معرض داروی کافی در مغز است. دو مانع فیزیولوژیکی به شدت حرکت ترکیبات را به CNS تنظیم می کنند:
سد خونی-مغزی (BBB):BBB که توسط سلول های اندوتلیال مغز به هم متصل شده است، تشکیل می شود و مانع از ورود بیشتر ترکیبات در گردش به بافت مغز می شود. در حالی که مولکول‌های کوچک چربی دوست اغلب می‌توانند در سراسر BBB منتشر شوند، بسیاری از داروهای هیدروفیل یا بسیار پروتئینی{1}}نمی‌توانند.
سد خونی-مایع مغزی نخاعی (BCSFB):BCSFB که در شبکه مشیمیه قرار دارد، تبادل بین جریان خون و مایع مغزی نخاعی (CSF) را تنظیم می کند و ورود مولکول ها و پپتیدهای بزرگ را محدودتر می کند.
به دلیل این موانع، بهینه سازی قرار گرفتن در معرض مغز یک هدف مهم در طول کشف داروی CNS است.
ارزیابی قرار گرفتن در معرض مغز
قرار گرفتن در معرض دارو در CNS معمولاً با اندازه گیری غلظت دارو در پلاسما، بافت مغز و CSF ارزیابی می شود. از آنجایی که اندازه گیری مستقیم غلظت دارو در داخل سلولی دشوار است، محققان اغلب از مایع مغزی نخاعی یا مایع بینابینی مغز به عنوان شاخص جایگزین استفاده می کنند.
چندین پارامتر کلیدی معمولا استفاده می شود:
Kp، مغز:توزیع کل دارو بین بافت مغز و پلاسما را اندازه گیری می کند.
Kp,uu:نشان دهنده نسبت غلظت داروی آزاد در مغز و پلاسما است و ارزیابی دقیق تری از نفوذ BBB ارائه می دهد.
غلظت CSF:اغلب به عنوان یک شاخص غیرمستقیم قرار گرفتن در معرض مواد مخدر آزاد در مغز عمل می کند.
در این میان،Kp، uuبه طور کلی آموزنده ترین پارامتر در نظر گرفته می شود زیرا هم انتشار غیرفعال و هم فعالیت انتقال دهنده را منعکس می کند.
روش های رایج برای ارزیابی BBB
ترکیبی از روش‌های in vitro و in vivo معمولاً در طول کشف داروی CNS استفاده می‌شود.
مطالعات فارماکوکینتیک حیوانیروش اصلی برای تعیین غلظت دارو در پلاسما، بافت مغز و CSF باقی می ماند.
سنجش‌های PAMPA{0}}BBBانتشار غیرفعال در یک غشای مصنوعی را ارزیابی کنید و به طور گسترده برای غربالگری با توان{0} بالا استفاده می شود.
مدل‌های BBB مبتنی بر سلول-از جمله سیستم‌های MDCK-MDR1 و Caco-2، معمولاً برای بررسی حرکت دارو با واسطه-به‌ویژه P{5}}گلیکوپروتئین (P-gp) مورد استفاده قرار می‌گیرند.
پرفیوژن مغزی درجاروش مرجع برای اندازه گیری مستقیم نفوذپذیری BBB در نظر گرفته می شود، اگرچه پیچیدگی فنی آن استفاده معمول را محدود می کند.
اهمیت P-gp
P{0}}گلیکوپروتئین (P-gp) یکی از اصلی ترین انتقال دهنده های جریان در BBB است. داروهایی که سوبستراهای P{3}}gp هستند به طور فعال به خارج از مغز منتقل می شوند و قرار گرفتن در معرض درمانی را کاهش می دهند. ارزیابی اولیه برهمکنش‌های P{5}}gp می‌تواند به بهینه‌سازی طراحی ترکیب و بهبود نفوذ CNS کمک کند.
خدمات Prisys Biotech DMPK
Prisys Biotech پشتیبانی جامع DMPK را برای توسعه داروی CNS، از جمله مطالعات فارماکوکینتیک in vivo، ارزیابی ADMET، مطالعات توکسیکوکینتیک، و تجزیه و تحلیل توزیع بافت سفارشی ارائه می دهد. تیم مجرب ما از چندین گونه جانوری، مسیرهای تجویز، استراتژی‌های نمونه‌برداری و طرح‌های آزمایشی برای کمک به تسریع در کشف داروی CNS پیش بالینی پشتیبانی می‌کند.
