ارزیابی جامع ایمنی پیش بالینی آنتی‌بادی-کونژوگه‌های دارویی (ADCs) در پستانداران غیرانسان-

انجام ارزیابی های ایمنی پیش بالینی برای ADC ها مستلزم رعایت استانداردهای عملکرد خوب آزمایشگاهی (GLP) است، به جز برخی از مطالعات اکتشافی در مراحل اولیه توسعه، که ممکن است در صورت لزوم تحت شرایط غیر{0}}GLP ادامه یابد و تأثیرات آن بر کیفیت داده ها به وضوح مشخص شود.

Shanghai Prisys Biotech Co., Ltd.متخصص در ارزیابی پیش بالینی و ترجمه ای فن آوری های دارویی جدید، با تمرکز برمدل‌های بیماری غیر-پریمات انسانی (NHP).و تکنیک های اختصاصی مطابق با استانداردهای دارویی بین المللی. Prisys Biotech با ارائه خدمات به شرکت های دارویی جهانی، شرکت های داروسازی زیستی، موسسات تحقیقاتی، ارائه دهندگان فناوری بالینی، و سازمان های تحقیق و توسعه، راه حل های قوی برای کاربرد بالینی و پیشرفت ترجمه درمان های جدید ارائه می دهد. این شرکت از یک پلتفرم منحصربه‌فرد برای مدل‌های NHP برای بیماری‌های اصلی انسانی استفاده می‌کند و هدف آن پل-مراحل اولیه تحقیقات دارویی با کاربردهای بالینی در مقیاس صنعتی است.

1. تجزیه و تحلیل فرمول آزمون ADC

نمونه‌های آزمایش ADC باید به اندازه کافی ویژگی‌های کیفی آن‌هایی را که برای آزمایش‌های بالینی در نظر گرفته شده‌اند، نشان دهند. گزارش های جامع در مورد خواص فیزیکوشیمیایی آنها باید شامل اطلاعات مربوط به منبع، تعداد دسته، خلوص، غلظت و ترکیب باشد. نسبت داروی ADC به آنتی بادی (DAR) به طور قابل توجهی بر سمیت تأثیر می گذارد. بنابراین، پایداری DAR باید هم در محلول‌های آزمایشی قبل از تجویز و هم در سراسر جابجایی تأیید شود. غلظت ها باید قبل از تجویز اندازه گیری شود و در صورت اجازه شرایط، DAR مجددا ارزیابی شود.

2. انتخاب گونه های جانوری برای مطالعات ایمنی ADC

ترکیب ADC شامل یک آنتی بادی، پیوند دهنده و محموله سیتوتوکسیک است که ویژگی های داروهای بیولوژیکی و شیمیایی را ترکیب می کند. بنابراین، انتخاب مدل‌های حیوانی مناسب بسیار مهم است، به‌ویژه آنهایی که گیرنده‌ها یا آنتی‌ژن‌های مرتبط برای اتصال ADC و فعالیت دارویی دارند. اگر جوندگان نامناسب باشند، می‌توان یک گونه نخستی غیر انسانی را انتخاب کرد. برای سمیت‌های{4}}مولکول کوچک ناشناخته، ممکن است مطالعات کوتاه‌مدت- در جوندگان برای مقایسه سمیت ADC قبل و بعد از کونژوگاسیون آنتی‌بادی انجام شود.

در مواردی که تنها یک گونه مرتبط شناسایی شود، مطالعات تک- گونه ممکن است توجیه شود. اگر گونه‌های مرتبطی وجود نداشته باشد، مولکول‌های جایگزین یا مدل‌های حیوانی (مانند حیوانات تراریخته که اهداف انسانی را بیان می‌کنند) می‌توانند مورد استفاده قرار گیرند، اما نتایج باید به دقت برای ارتباط پیش‌بینی انسان ارزیابی شوند.

3. مطالعات سمیت عمومی

مطالعات مسمومیت با دوز حاد و مکرر{0}} پایه و اساس ارزیابی ایمنی ADC را فراهم می کند. مطالعات ADC عموماً کل مولکول را شامل می شود، اگرچه مطالعات جداگانه ممکن است اجزای خاص را بسته به درگیری هدف ارزیابی کند. اگر مولکول کوچک تایید شده باشد یا داده های ایمنی کافی داشته باشد، ممکن است مطالعات جداگانه ای لازم نباشد. با این حال، مولکول‌های کوچک جدید یا کمتر{4}تحقیق‌شده ممکن است به مطالعات سمیت مستقل، معمولاً در جوندگان، برای ارزیابی سمیت در حداکثر دوزهای قابل تحمل نیاز داشته باشند.

با توجه به نیمه عمر طولانی آنتی‌بادی‌های ADC، دوره‌های مشاهده در مطالعات تک‌دوز-را می‌توان برای ثبت پاسخ‌های سمیت تاخیری افزایش داد. به طور معمول، تکرار{3}}مطالعات دوز بیش از سه ماه نیست.

4. مطالعات متقاطع بافتی-واکنش پذیری (TCR).

مطالعات TCR بینش‌هایی را درباره اتصال آنتی‌بادی به بافت‌های هدف و غیرهدف ارائه می‌دهد، اگرچه دستورالعمل‌های اخیر به دلیل محدودیت‌ها در ارزش پیش‌بینی‌کننده غیر بالینی، ضرورت آنها را کم اهمیت جلوه داده‌اند. الزامات نظارتی متفاوت است، اما مطالعات TCR در بافت‌های انسانی یا NHP برای ADC‌هایی با پروفایل‌های توزیع جدید اصلاح‌شده برای ارزیابی اثرات بالقوه هدف توصیه می‌شود.

5. مطالعات توکسیکوکینتیک (TK).

ارزیابی‌های TK با مطالعات سمیت ادغام می‌شوند، داده‌های مواجهه با ADC را ارائه می‌دهند و از انتخاب دوز اول-در-انسان (FIH) پشتیبانی می‌کنند. اندازه‌گیری‌های TK، از جمله مولکول‌های کوچک آزاد و سطوح ADC دست‌نخورده، نمایانی از پارامترهای PK و پایداری در داخل بدن را ارائه می‌دهند. ترکیب TK با مطالعات PK اغلب در مدل‌های غیر جونده- عملی است.

6. ارزیابی ایمنی زایی

از آنجایی که ADC ها شامل اجزای آنتی بادی هستند، ممکن است پاسخ های ایمنی را تحریک کنند. برای ارزیابی ایمنی‌زایی، یک رویکرد آزمایش چند لایه-که غربالگری، تیتربندی، خنثی‌سازی و تجزیه و تحلیل زیرگروه را پوشش می‌دهد- توصیه می‌شود. مطالعات ایمنی زایی معمولاً در کنار مطالعات مسمومیت با دوز تکراری انجام می شود و نمونه ها در فواصل زمانی مختلف برای تجزیه و تحلیل تشکیل آنتی بادی ضد دارویی (ADA) جمع آوری می شود.

7. مطالعات سمیت ژنی

ویژگی‌های ساختاری ADC نشان می‌دهد که خطر سمیت ژنتیکی عمدتاً از مولکول کوچک ناشی می‌شود، بنابراین آزمایش استاندارد سمیت ژنتیکی خود ADCها ممکن است ضروری نباشد. اگر مولکول کوچک جدید باشد یا مکانیسم‌های نامشخصی داشته باشد، باید ارزیابی‌های جامع سمیت ژنتیکی انجام شود، با تمرکز بر اجزای مربوطه بر اساس پایداری، فعالیت و مسیرهای تخریب ADC.

8. فارماکولوژی ایمنی

برای داروهای بیولوژیک ضد سرطان، دستورالعمل‌های ICH معمولاً به مطالعات فارماکولوژی ایمنی مستقل نیاز ندارند. اگر مولکول کوچک یک سیتوتوکسین جدید باشد، آزمایش hERG ممکن است برای ارزیابی سمیت قلبی بالقوه لازم باشد.

Prisys Biotech در خط مقدم نوآوری های زیست دارویی قرار دارد و متعهد به ایجاد یک پلت فرم صنعتی برای توسعه مدل های NHP برای بیماری های مهم انسانی است. Prisys Biotech با تقویت همکاری‌ها در بخش‌های بین‌المللی و داخلی، و همچنین پروژه‌های{1}}دارای بودجه دولت، تحقیقات علمی را با سرمایه صنعتی ترکیب می‌کند تا کاربردهای بالینی زیست پزشکی را تسریع بخشد. این تعهد به پیشبرد ترجمه بیودارویی، فرصت‌های جدید و پشتیبانی فناوری را برای رشد استراتژیک صنعت ایجاد می‌کند و بر نقش Prisys Biotech به‌عنوان یک بازیگر کلیدی در اکوسیستم جهانی علوم زیستی تأکید می‌کند.