چرا مدل‌های غیر پریمات انسانی برای درمان الیگونوکلئوتیدی CNS حیاتی هستند

پر کردن شکاف ترجمه در درمان های الیگونوکلئوتیدی CNS:چرا مدل‌های غیر{0}}پریمات انسانی ضروری هستند؟

از ناهمگونی توزیع زیستی تا تحویل دقیق-یک دیدگاه ترجمه‌ای که با پیشرفت‌های اخیر

مقدمه

موفقیت بالینی درمان های الیگونوکلئوتیدی (OTs)، که توسط عواملی مانند nusinersen نمونه می شود، چشم انداز درمانی را برای اختلالات سیستم عصبی مرکزی (CNS) تغییر داده است. رویکردهای مبتنی بر الیگونوکلئوتیدهای ضد حس (ASOs) و siRNA{1}}اکنون ویژگی مولکولی بی‌سابقه‌ای را برای بیماری‌های عصبی و عصبی انتخابی ارائه می‌دهند.

با این حال، علیرغم پیشرفت های عمده در شیمی و تعامل هدف، یک چالش اساسی ترجمه حل نشده باقی مانده است:چگونه می توان به طور قابل اعتماد داروهای الیگونوکلئوتیدی را در سراسر سد خونی مغزی و در مناطق مرتبط بالینی مغز در غلظت های درمانی ارائه کرد..

بررسی جامع اخیر دربیوداروسازی و مواد مخدربه طور سیستماتیک توزیع زیستی CNS OTs در بین گونه‌ها را بررسی کرد. یک نتیجه با اهمیت ترجمه ای خاص برجسته می شود:نخستی‌های غیر انسانی (NHPs) صرفاً مدل‌های ایمنی تأییدکننده نیستند، بلکه سیستم‌های ضروری برای آشکار کردن واقعیت‌های توزیع زیستی هستند که اساساً در جوندگان غیرقابل دسترس هستند..

با تکیه بر این بینش، Prisys Biotech خلاصه می‌کند که چرا مدل‌های NHP برای توسعه الیگونوکلئوتید CNS ضروری هستند-و چگونه می‌توان از فناوری‌های تحویل و تصویربرداری پیشرفته برای کاهش-ترجمه بالینی ریسک استفاده کرد.

مدل های جوندگان به طور گسترده برای ارزیابی استفاده می شودداخل نخاعی (IT)یاداخل بطن مغزی (ICV)ارائه داروهای الیگونوکلئوتیدی در موش‌ها و موش‌ها، نمایه‌های قرار گرفتن در معرض CNS اغلب مطلوب به نظر می‌رسند، با توزیع نسبتاً یکنواختی که پس از تجویز CSF در مناطق عمیق مغز گسترش می‌یابد.

با این حال، این همگنی ظاهری گمراه کننده است.

همانطور که اندازه مغز و دینامیک CSF نسبت به انسان مقیاس می شود،الگوهای توزیع به طور چشمگیری تغییر می کند. آنچه به عنوان نفوذ پارانشیمی کارآمد در جوندگان به نظر می رسد، اغلب پس از معرفی پیچیدگی آناتومیکی و دینامیک مایع واقعی، ترجمه نمی شود. بنابراین، اتکا به داده‌های جوندگان به تنهایی امکان‌سنجی بالینی را به‌ویژه برای درمان‌هایی که هسته‌های عمیق مغز را هدف قرار می‌دهند، بیش از حد برآورد می‌کند.

مطالعات بر روی نخستی‌های غیر انسانی-به طور مداوم نشان می‌دهدناهمگونی مشخصدر توزیع الیگونوکلئوتید به دنبال دوز IT یا ICV. قرار گرفتن در معرض دارو معمولاً در نزدیکی سطوح قشر مغز و مخازن CSF بیشتر است، در حالی که غلظت در ساختارهای عمیق-مانند جسم مخطط، هسته دمی و پوتامن-به طور قابل ملاحظه ای کاهش می یابد.

این پدیده به جای شکست فرمولاسیون، منعکس کننده محدودیت های بیوفیزیکی اساسی است. در مغز پستانداران،جریان حجیم CSF به سرعت ترکیبات را به سمت مخازن خارجی پاک می کند، پیشی گرفتن از انتشار غیرفعال به پارانشیم عمیق. در نتیجه، راهبردهای انتشار{1}}محدودی که در جوندگان قابل اجرا به نظر می‌رسد، اغلب در پستانداران و انسان‌ها ضعیف عمل می‌کنند.

پرسپکتیو Prisys:
برای نشانه‌های CNS که در آن اهداف عمقی مغز مهم هستند-مانند بیماری هانتینگتون یا اختلالات عقده‌های پایه-NHP PK/PDارزیابی اختیاری نیست به عنوان یک امر ضروری عمل می کندبررسی واقعیتبرای شناسایی محدودیت های توزیع قبل از سرمایه گذاری بالینی برگشت ناپذیر.

غلبه بر محدودیت های انتشار نیاز به تغییر در استراتژی تحویل دارد. رویکردهای همرفتی که به طور فعال توزیع را در بافت مغز هدایت می کنند به عنوان یک راه حل منطقی ظاهر شده اند.

کنترل شده استانتقال پیشرفته{0}}همرفت (CED)در NHP ها نشان داده شده است که وقتی پارامترهای تزریق-مانند سرعت جریان و حجم{1}} دقیقاً مدیریت می شوند، پوشش بافت را به طور قابل توجهی گسترش می دهد. این یافته ها بر یک اصل مهم تأکید می کند:پارامترهای تحویل فیزیکی می توانند به اندازه طراحی مولکولی مهم باشنددر تعیین قرار گرفتن در معرض CNS.

در Prisys Biotech، این اصل از طریق یکپارچه‌سازی آن‌ها عملیاتی می‌شودClearPoint®MRI{0}}سیستم تحویل مغز هدایت شده:

دقت هدف گیری زیر-میلی متریدسترسی مستقیم به هسته های عمیق و حیاتی مغز را امکان پذیر می کند.

نظارت بر MRI در زمان واقعیامکان کنترل دقیق دینامیک تزریق را فراهم می کند.

تحویل مبتنی بر CED-یک پلت فرم ترجمه را برای آزمایش مستقیم اینکه آیا نیروهای مکانیکی می توانند بر موانع انتشار مشاهده شده در مغز پستانداران غلبه کنند، فراهم می کند.

این رویکرد اعتبار مستقیم فرضیه های زایمان را تحت شرایطی که به واقعیت بالینی نزدیک است، امکان پذیر می کند.

فراتر از توزیع ماکروسکوپی، مطالعات NHP بینش منحصر به فردی را ارائه می دهدجذب خاص سلول-درمان های الیگونوکلئوتیدی حساسیت متفاوت در بین جمعیت سلول های CNS به طور مداوم مشاهده شده است، با سلول های گلیال عموماً جذب بالاتری نسبت به نورون ها نشان می دهند.

از آنجایی که بسیاری از اهداف CNS-مانند تاو یا هانتینگتین-در درجه اول عصبی هستند، این داده ها برای بهینه سازی منطقی دوز ضروری هستند. روابط PK/PD مشتق‌شده از NHP، به جای تکیه بر میانگین‌های کل{{4} مغز، تنظیم هدف‌های قرار گرفتن در معرض را برای در نظر گرفتن کارایی تحویل نورونی ممکن می‌سازد.

مهم،مقیاس بندی آلومتریک بر اساس حجم و فارماکوکینتیک CSF NHP ثابت شده است که مطمئن ترین روش برای پیش بینی دوزهای بالینی انسان است.. در مقایسه با برون‌یابی مبتنی بر جوندگان، داده‌های NHP از مدل‌سازی PK جمعیت دقیق‌تر و در ابتدا-در-انتخاب دوز انسانی ایمن‌تر پشتیبانی می‌کنند.

زایمان داخل بینی به عنوان یک جایگزین غیر تهاجمی برای هدف گیری CNS توجه را به خود جلب کرده است. با این حال، انتظارات ترجمه باید با واقعیت تشریحی تعدیل شود.

جوندگان دارای پیازهای بویایی نامتناسب و اپیتلیوم بویایی بسیار توسعه یافته هستند که بینی کارآمد را قادر می سازد-به-مغزی را انتقال دهد. در مقابل، نخستی‌ها-و انسان‌ها-مناطق بویایی نسبتاً کوچک و ساختارهای بینی پیچیده‌ای دارند که به‌طور قابل‌توجهی این مسیر را محدود می‌کند.

در نتیجه،مطالعات جوندگان اغلب پتانسیل بالینی تحویل CNS داخل بینی را بیش از حد تخمین می زنند. بنابراین اعتبار سنجی در NHPها برای تشخیص وعده ترجمه واقعی از مصنوعات{1} گونه خاص ضروری است.

قابلیت Prisys:
Prisys یک پلت فرم ارزیابی NHP-به-مغز ایجاد کرده است که ترکیبی از تصویربرداری پیشرفته in vivo و تجزیه و تحلیل زیستی{2}}با حساسیت بالا است. این امکان ارزیابی کمی مسیرهای ورودی CNS و توزیع منطقه ای را فراهم می کند و مبنایی واقع بینانه برای تصمیم گیری بالینی ارائه می کند.

نتیجه گیری

توسعه درمان های الیگونوکلئوتیدی CNS دیگر تنها با نوآوری مولکولی محدود نمی شود. به همان اندازه توسط فیزیولوژی، آناتومی و دینامیک مایعات در مغز پستانداران محدود می شود.

مدل‌های نخستی‌های غیر انسانی صرفاً پیش نیازهای نظارتی نیستند-آموزنده ترین سیستم های ترجمه برای درک اینکه چگونه درمان های الیگونوکلئوتیدی واقعاً در یک محیط{0}}CNS مربوط به انسان رفتار می کنند.

با ادغاممدل‌های-NHP با کیفیت بالا، فناوری‌های تحویل دقیق MRI{0}}و تجزیه و تحلیل PK/PD ترجمه‌ای، Prisys Biotech از شرکای جهانی در پر کردن شکاف بین داده‌های امیدوارکننده جوندگان و نتایج بالینی موفقیت‌آمیز پشتیبانی می‌کند-و تضمین می‌کند که درمان‌های CNS نوآورانه با دقت و اطمینان به اهداف مورد نظر خود می‌رسند.

Goto، A.، Yamamoto، S.، & Iwasaki، S. (2023). توزیع زیستی و تحویل داروهای الیگونوکلئوتیدی به سیستم عصبی مرکزی: پیشرفت‌ها، چالش‌ها و دیدگاه‌های آینده Biopharmaceutics & Drug Disposition، 44 (1)، 26-47.