متابولیسم اسید اوریک در انسان در مقابل میمون ها: پیامدهای ترجمه ای برای توسعه دارو

انسان و میمون: ژنوم مشترک، متابولیسم واگراآنچه زیست شناسی اسید اوریک در مورد توسعه داروی ترجمه ای نشان می دهد

مطالعه‌ای در ماکاک‌های رزوس نشان داده است که سطح اسید اوریک سرم در آنها پایه استنخستی‌های غیر{0}}انسان (NHP)تقریباً یک -دهم موارد مشاهده شده در انسان هستند. در پس این تفاوت عددی به ظاهر کوچک، یک رویداد تکاملی تعیین کننده نهفته است- که همچنان به شکل‌گیری موفقیت و شکست توسعه داروهای متابولیک امروزه ادامه می‌دهد.

در تحقیقات پیش بالینی، دانشمندان اغلب با یک نتیجه گیج‌کننده مواجه می‌شوند: ترکیباتی که اثربخشی قوی اورات{0}}کاهنده در مطالعات میمون‌ها را نشان می‌دهند، اغلب در آزمایش‌های بالینی انسانی فواید محدودی نشان می‌دهند یا هیچ فایده‌ای ندارند. این شکاف ترجمه اتفاقی نیست. در عوض، منعکس کننده یک واگرایی متابولیکی اساسی بین انسان و نزدیکترین خویشاوندان نخستی‌سانان است.

درک این واگرایی برای انتخاب مدل منطقی، طراحی مطالعه، و تفسیر داده ها در توسعه داروی متابولیک و کلیوی حیاتی است.

در بیشتر پستانداران، اسید اوریک محصول نهایی متابولیسم پورین نیست. اوریکاز عملکردی (اورات اکسیداز) اسید اوریک را به آلانتوئین تبدیل می کند، یک ترکیب بسیار محلول که به راحتی در ادرار دفع می شود.

آنالیزهای مقایسه‌ای ژنومی و فیلوژنتیکی نشان می‌دهد که این مسیر در اکثریت قریب به اتفاق نخستی‌های غیر انسانی، از جمله میمون‌های رزوس و سینومولگوس، دست نخورده باقی می‌ماند. در مقابل، دودمان هومینوئید-شامل انسان‌ها و میمون‌های بزرگ-از دست دادن شدید فعالیت اوریکاز را تجربه کردند.

شواهد مولکولی نشان می‌دهد که در طول دوره ائوسن اواخر تا اوایل اولیگوسن (تقریباً 20 تا 30 میلیون سال پیش)، جهش‌های پیشرونده کارایی کاتالیزوری اوریکاز را کاهش دادند. یک جایگزین کلیدی (F222S)، که در هومینوئیدهای اجدادی شناسایی شد، منجر به کاهش چشمگیر فعالیت آنزیم و در نهایت غیرفعال شدن عملکردی کامل شد.

در نتیجه، اسید اوریک به محصول نهایی متابولیسم پورین در انسان تبدیل شد-یک ویژگی نادر در میان پستانداران.

این تغییرات تکاملی به تفاوت‌های فیزیولوژیکی قابل توجه تبدیل می‌شوند:

انسان ها

• مردان بالغ: ~2.4-7.4 mg/dL
• زنان بالغ: 1.4-5.8 mg/dL

میمون های رزوس: ~ 0.87 میلی گرم در دسی لیتر

جوندگان (موش)1.9-2.0 میلی گرم در دسی لیتر

سگ ها: ~0.0-1.0 میلی گرم در دسی لیتر

بنابراین، انسان ها غلظت اسید اوریک سرم را نشان می دهند که معمولاً 3 تا 10 برابر بیشتر از اکثر حیوانات آزمایشگاهی از جمله NHP ها است.

نکته مهم این است که این تفاوت صرفاً کمی نیست-بلکه یک نقطه پایانی متابولیک اساساً متفاوت را منعکس می‌کند.

در انسان، زمانی که اسید اوریک سرم از حدوداً بیشتر شود، اورات مونوسدیم در مایع مفصلی فوق اشباع می شود.6.8 میلی گرم در دسی لیتر در 37 درجه، خطر رسوب کریستال و نقرس را افزایش می دهد.

میمون ها به دو دلیل کلیدی به ندرت به این آستانه نزدیک می شوند:

• فعالیت عملکردی اوریکاز، که به طور مداوم اسید اوریک را تجزیه می کند
• ظرفیت محدود برای حفظ سطوح اورات بالا، حتی تحت چالش تجربی

به عنوان مثال، تانگ و همکاران. (2021) گزارش داد که تجویز اینوزین با دوز بالا در میمون‌های رزوس اسید اوریک سرم را تنها به 201 میکرومول در لیتر افزایش داد که بسیار کمتر از آستانه نقرس انسانی (~404 میکرومول در لیتر).

این مقاومت ذاتی محدودیت عمده مدل‌های میمون معمولی برای هیپراوریسمی مزمن و نقرس را برجسته می‌کند.

وجود یا عدم وجود اوریکاز پیامدهای عمیقی برای فارماکولوژی ترجمه ای دارد.

اکثر حیوانات آزمایشی-از جمله NHPها-سطوح پایه اسید اوریک را پایین نگه می‌دارند، و این امر برون‌یابی مستقیم اورات را دشوار می‌کند-کارایی آن را برای انسان کاهش می‌دهد. در حالی که هیپراوریسمی حاد را می توان در میمون ها با استفاده از مهارکننده های اوریکاز یا پیش سازهای پورین القا کرد، این مدل ها به طور معمول:

• نمایندگی کندحالت های کوتاه مدت-و برگشت پذیر
• در خلاصه کردن ناموفق بودتجمع مزمن اورات
• به طور کامل تکثیر نکنیدمدیریت کلیوی انسان با اورات

با این وجود، NHP ها در صورت استفاده مناسب در این فضا ارزشمند باقی می مانند.

در Prisys Biotech، میمون‌های cynomolgus در درجه اول استفاده می‌شوندتحقیق در مورد بیماری متابولیک و متابولیک قلبیاز جمله چاقی، دیس لیپیدمی، مقاومت به انسولین، و مدل های بیماری کبد چرب.

اگرچه متابولیسم اسید اوریک آنها با انسان متفاوت است، میمون‌های سینومولگوس مزایای مشخصی دارند:

• ارتباط ترجمه ای بالا درمتابولیسم دارو وفارماکوکینتیک (PK)
• قابل مقایسهفیزیولوژی کلیه و الگوهای بیان ناقل
• پلتفرم های قوی برای ارزیابیاثرات متابولیک سیستمیک، تعامل هدف و سمیت{0}}خارج از هدف

هنگام مطالعه ترکیباتی که به طور غیرمستقیم بر سطوح اسید اوریک تأثیر می‌گذارند-مانند عواملی که متابولیسم فروکتوز، مدیریت لیپیدها یا ناقلان کلیوی را هدف قرار می‌دهند{1}}این مدل‌ها بینش‌های مکانیکی حیاتی ارائه می‌دهند، حتی اگر سطوح اورات مطلق متفاوت باشد.

فراتر از فعالیت اوریکاز، انسان ها و میمون ها به طور قابل توجهی در کار با اورات کلیوی متفاوت هستند.

در انسان تقریباً90 درصد اورات فیلتر شده دوباره جذب می شوداز طریق انتقال دهنده های کلیوی (به عنوان مثال، URAT1، GLUT9)، ترویج احتباس سیستمیک.

در میمون‌ها، بار کل اورات به دلیل تخریب ناشی از اوریکاز کمتر است و دینامیک بازجذب بر این اساس متفاوت است.

در نتیجه، داروهایی که ناقل‌های اورات کلیوی را هدف قرار می‌دهند، ممکن است گونه‌های-فارماکودینامیک خاص و روابط مواجهه-پاسخ را نشان دهند.

این امر بر اهمیت ادغام تاکید می کندداده های انتقال دهنده در شرایط آزمایشگاهی, PK مقایسه ای، وتفسیر مبتنی بر مکانیسم-هنگام استفاده از مدل های NHP

چندین فرضیه مطرح شده است:

• نظریه جبران آنتی اکسیدانی: اسید اوریک ممکن است پس از از دست دادن سنتز درون زا ویتامین C تا حدی جایگزین ویتامین C شده باشد. با این حال، جدول زمانی این رویدادها به طور کامل هماهنگ نیست.
• فرضیه "ژن صرفه جویی".(در حال حاضر بهتر پشتیبانی می شود): افزایش اسید اوریک باعث افزایش لیپوژنز{0}}فروکتوز می شود و ذخیره انرژی کارآمد را ارتقا می دهد.

داده‌های تجربی نشان می‌دهند که افزایش اسید اوریک تبدیل سریع فروکتوز غذایی به تری گلیسیرید را تسهیل می‌کند و تقریباً نیمی از کالری مصرف‌شده را به عنوان چربی ذخیره می‌کند-یک مزیت در محیط‌های کمیاب غذایی{1}}که نخستی‌های اولیه با آن مواجه هستند.

در انسان معاصر، اسید اوریک بالا نشان دهنده یک شمشیر-دو لبه است:

• خطرات: نقرس، نفرولیتیازیس، بیماری متابولیک قلبی
• مزایای بالقوه: ظرفیت آنتی اکسیدانی، اثرات محافظت کننده عصبی احتمالی

مشاهدات بالینی سطوح پایین اسید اوریک را به برخی از شرایط عصبی مرتبط می‌دانند، که نشان‌دهنده نقشی پیچیده و مرتبط{0}}است.

درک این تعادل-نه تنها برای درمان‌های کاهش اورات{1}، بلکه برای توسعه گسترده‌تر داروی متابولیک و CNS ضروری است.

واگرایی متابولیسم اسید اوریک بین انسان و میمون یادآور واضحی است که نزدیکی ژنتیکی هم ارزی متابولیک را تضمین نمی کند.

برای توسعه دهندگان دارو، درس کلیدی این است که مدل های حیوانی را کنار بگذارند-از آنها با دقت، شفافیت و آگاهی مکانیکی استفاده کنید.

هنگام ارزیابی اثربخشی پیش بالینی، یک سوال مهم همیشه باید پرسیده شود:

کدام گونه استفاده شد-و کدام مسیر متابولیک را واقعاً نشان می‌دهد؟

پاسخ ممکن است در نهایت تعیین کند که آیا یک ترکیب امیدوارکننده می تواند به سود معنادار برای بیماران انسانی ترجمه شود یا خیر.