بیماری کبد چرب غیر الکلی (NAFLD)شامل تظاهرات پاتولوژیک مختلف، از جمله رسوب چربی، استئاتوز، و ناهنجاری های پیشرونده در قند/لیپیدهای خون است. با پیشرفت بیماری، بالون شدن سلول های کبدی، نفوذ سلول های التهابی و فیبروز رخ می دهد. در حالی که مدل‌های حیوانی باید به‌طور ایده‌آل آسیب‌شناسی بالینی را برای آزمایش‌های بالینی مؤثر منعکس کنند، بازتاب کامل پاتوژنز و تظاهرات پیچیده استئاتوهپاتیت غیرالکلی (NASH) همچنان یک چالش است. از این رو، انتخاب مدل‌های پاتولوژیک مناسب با ملاحظات بالینی مانند جمعیت‌های هدف و نشانه‌ها برای ارزیابی اثرات دارو در مراحل مختلف آسیب‌شناسی NASH ضروری است.
1. مدل های غذایی
مدل های حیوانی القا شده توسط رژیم غذایی باید به طور ایده آل شبیه الگوهای غذایی انسان باشد. با این حال، تفاوت‌های ذاتی در رژیم‌های غذایی طبیعی، مدل‌های پاتولوژیک متفاوتی را در مقایسه با انسان ارائه می‌دهد. بنابراین، مدل‌های غذایی مختلف، مانند رژیم غذایی پرچرب (HFD)، رژیم غذایی غربی (WD)، و رژیم غذایی پرچرب با کمبود متیونین و کولین (MCD)، برای تقلید از آسیب‌شناسی معمول NASH طراحی شده‌اند. این مدل ها مکانیسم ها و تظاهرات آسیب شناسی متمایز را ارائه می دهند. به عنوان مثال، مدل‌های MCD به سرعت تجمع چربی کبدی را تحریک می‌کنند و به دلیل کمبود مواد مغذی کلیدی، به التهاب و فیبروز می‌رسند. انتخاب مدل های مناسب برای ارزیابی فارماکولوژیک بر اساس مکانیسم های دارویی ضروری است.
2. القای شیمیایی آسیب کبدی یا فیبروز
عوامل شیمیایی مانند تتراکلرید کربن (CCl4) و تیواستامید از طریق مکانیسم های مختلف باعث آسیب کبدی می شوند و تغییراتی را در آسیب شناسی بافت مشابه پیشرفت NASH نشان می دهند. با این حال، مدل‌های مبتنی بر مکانیسم‌های آسیب سلول‌های کبدی غیر مرتبط با پیشرفت NAFLD نمی‌توانند به عنوان شاخص‌های دارویی اولیه برای درمان NASH عمل کنند.
3. مدل‌های چند عاملی
مدل‌های تک عاملی ممکن است تظاهرات بالینی را به طور کامل شبیه‌سازی نکنند و مستلزم چرخه‌های مدل‌سازی طولانی باشد که زمان مداخله دارویی را پیچیده می‌کند. ترکیب عوامل متعددی مانند رژیم غذایی پرچرب، آسیب شیمیایی کبد، و آسیب جزایر پانکراس، یک رویکرد جامع را ارائه می‌کند که تظاهرات معمول NASH را ارائه می‌کند و اثرات دارو را در مسیرهای مختلف ارزیابی می‌کند. با این حال، به سادگی افزودن عوامل خطر ممکن است رابطه ذاتی بین متابولیسم NASH و تعامل فیبروز را به اختلافات ارزیابی منعکس نکند.
اهداف درمانی
NASH ناشی از عوامل خطر مختلف، از جمله مقاومت به انسولین، استرس اکسیداتیو و التهاب برای رسوب فیبر کلاژن در طول ترمیم است. استراتژی‌های مداخله بر تنظیم متابولیسم گلوکز و لیپید، اقدامات ضد التهابی، محافظت از سلول‌ها و اقدامات ضد فیبروز تمرکز دارند.
تمرکز و چشم انداز تحقیق فعلی
علیرغم داروهای کاندید متعددی که در حال توسعه بالینی برای NASH هستند، جمعیت بیماران در حال گسترش و نیاز بالینی قابل توجه بر راه طولانی پیش رو تأکید می کند. پیشرفت‌ها در درک پاتوژنز NASH و مسیرهای متابولیک، کاوش در درمان‌های ترکیبی و استراتژی‌های بهینه توسعه دارو را برانگیخته است. با این حال، عدم قطعیت‌ها در مراحل کارآزمایی بالینی وجود دارد و نیازمند تحقیقات عمیق در مورد مکانیسم‌های پاتوژنز، بهینه‌سازی درمان‌های ترکیبی، توسعه نشانگرهای زیستی برای ارزیابی اثربخشی، و بهبود طرح‌های کارآزمایی بالینی برای تسریع در توسعه درمان‌های موثر NASH است.
نتیجه گیری
مطالعات فارماکولوژی غیر بالینی در ارزیابی اثربخشی، ایمنی و مکانیسم اثر داروهای درمانی NASH نقش حیاتی دارند. انتخاب مدل، شاخص‌های مشاهده و تجزیه و تحلیل نتایج کارآزمایی برای ارائه شواهد علمی برای حمایت از پروتکل‌های کارآزمایی بالینی حیاتی هستند. در آینده، با توسعه مستمر فناوری‌های جدید مانند چند-امیک و هوش مصنوعی، مطالعات غیر بالینی استراتژی‌های توسعه دارو را بیشتر بهینه می‌کنند و توسعه پزشکی دقیق برای NASH را ارتقا می‌دهند.
