کاهش استفاده از پستانداران غیر انسانی در ارزیابی های ایمنی غیر بالینی: دیدگاه FDA و صنعت

همه‌گیری کووید{0}} توسعه سریع واکسن‌ها را تحریک کرده است و منجر به افزایش تقاضا برایپستانداران غیر انسانی (NHP). با توجه به اصول "3R" (جایگزینی، کاهش، اصلاح) در تحقیقات حیوانی، به حداقل رساندن استفاده از NHP ها در ارزیابی های ایمنی غیر بالینی و بهینه سازی تعداد حیوانات مورد استفاده بسیار مهم است.

برای بسیاری از بیوداروها، الیگونوکلئوتیدها و محصولات ژن درمانی، میمون ها تنها گونه های غیر جونده مرتبط برای ارزیابی های ایمنی غیر بالینی هستند. میمون‌ها همچنین به دلیل شباهت‌های فیزیولوژیکی و فارماکوکینتیکی نزدیک به انسان، نقش مهمی در پیش‌بینی ایمنی و کارایی انسان دارند. این باعث شده است که بسیاری از شرکت های داروسازی در صورت امکان از میمون ها استفاده کنند.

هنگامی که استفاده از NHP ها برای مطالعات سم شناسی عمومی ضروری است، چندین استراتژی می تواند به کاهش استفاده از آنها کمک کند. تیم هایی از FDA، Eli Lilly، Gilead، Genentech، Seagen، Merck، Roche، Pfizer، Amgen و Incyte پنج استراتژی کلیدی را مورد بحث قرار داده اند:

1. مطالعات تک جنسیتی: هنگامی که دارویی یک جنسیت واحد را هدف قرار می دهد، استفاده از آن جنسیت در مطالعات سم شناسی ممکن است در نظر گرفته شود. با این حال، این به طور قابل توجهی تعداد حیوانات را کاهش نمی دهد زیرا طراحی مطالعه باید اعتبار آماری را تضمین کند.
2. حذف گروه های کنترل: استفاده از داده های پیش از دوز گسترده و کنترل های تاریخی ممکن است نیاز به گروه های کنترل همزمان را کاهش دهد. با این حال، این رویکرد با چالش هایی مانند تنوع در منابع حیوانی، سن، و حلال های مورد استفاده مواجه است.
3. حذف گروه های بازیابی: شامل نکردن گروه های بازیابی می تواند به طور مستقیم تعداد NHP های مورد استفاده را کاهش دهد.
4. کاهش تعداد گروه های دوز: برای بیولوژیک های بسیار هدفمند با مکانیسم های اثر مشخص، در صورتی که مطالعات کوتاه مدت اولیه سمیت قابل توجهی نشان ندهد، می توان تعداد گروه های دوز را از سه به دو کاهش داد.
5. ترکیب مسیرهای مدیریتی مختلف در یک مطالعه: هنگام توسعه داروهای بیولوژیک برای تزریق داخل وریدی (IV) و زیر جلدی (SC)، ترکیب این مسیرها در یک مطالعه سم شناسی واحد می تواند کارآمد باشد. یک طرح نمونه می تواند شامل کنترل وسیله نقلیه (IV+SC)، دو گروه دوز IV و یک گروه دوز SC باشد.

طراحی کلاسیک مطالعات سمیت با دوز تکراری NHP

به طور معمول، الفمطالعه سمیت دوز مکرر در NHPsشامل یک گروه کنترل و سه گروه دوز، هر کدام با ده حیوان (پنج نر و پنج ماده)، با شش حیوان در گروه مطالعه اصلی و چهار حیوان در گروه بهبودی. کاهش تعداد حیوانات را می توان با محدود کردن گنجاندن گروه بهبودی فقط به گروه کنترل و دوز بالا به دست آورد.

ملاحظات برای مطالعات تک جنسیتی

برای نشانه هایی که یک جنسیت را هدف قرار می دهند، مطالعات تک جنسیتی در دستورالعمل های ICH M3(R2) ذکر شده است. با این حال، تعداد کل حیوانات ممکن است به طور قابل توجهی کاهش نیابد زیرا تعداد لازم در هر گروه باید افزایش یابد تا قدرت آماری حفظ شود.

حذف گروه های کنترل

در حالی که برخی از نقاط پایانی سم شناسی دارای داده های قبل از دوز کافی هستند، حذف گروه های کنترل می تواند به دلیل تنوع در زمینه های حیوانی و فقدان پایگاه داده های جامع کنترل تاریخی چالش برانگیز باشد.

حذف گروه های بازیابی

گروه های بازیابی را می توان برای کاهش استفاده از NHP بدون به خطر انداختن یکپارچگی داده ها حذف کرد.

گروه های کاهش دوز

برای بیولوژیک های هدفمند با مکانیسم ها و پنجره های ایمنی کاملاً درک شده، کاهش تعداد گروه های دوز می تواند امکان پذیر باشد. با این حال، برای مولکول های کوچک، به دلیل پتانسیل آنها برای سمیت خارج از هدف، چالش هایی ایجاد می شود.

ترکیب مسیرهای مدیریت

برای داروهای بیولوژیکی که هر دو IV و SC تجویز می شوند، پروفایل های سم شناسی معمولاً بین مسیرها تفاوت قابل توجهی ندارند و امکان مطالعات ترکیبی را فراهم می کند. استراتژی دیگر ارزیابی سمیت IV در NHPs و تحمل موضعی SC در جوندگان یا خرگوش است.

نتیجه

کاهش استفاده از NHP با اصول "3R" مطابقت دارد و می تواند هزینه های توسعه دارو را کاهش دهد، امااین نباید به قیمت سختگیری علمی تمام شود. FDA و بحث های صنعت بر کاهش علمی و منطقی استفاده از NHP تاکید دارند. جایگزین هایی مانند سگ یا خوک کوچک باید در صورت امکان در نظر گرفته شود. اگر مطالعات سم شناسی کوتاه مدت نتایج مشابهی را در NHP ها و جوندگان نشان دهد، مطالعات طولانی مدت ممکن است به نفع NHP ها باشد.

برای مواردی که نیاز به مطالعات سم‌شناسی NHP دارند، استراتژی‌هایی مانند استفاده از تک جنسیت، حذف گروه‌های کنترل و بازیابی، بهینه‌سازی گروه‌های دوز، و ترکیب مسیرهای تجویز می‌تواند برای بهینه‌سازی استفاده از حیوانات در نظر گرفته شود. نکته مهم، چالش برانگیز بودن طرح های سنتی نیازمند ارتباط کامل با مقامات نظارتی برای ایجاد تعادل بین نوآوری و انطباق است.

به طور خلاصه، کاهش استفاده از پستانداران غیر انسانی در ارزیابی های ایمنی غیر بالینی به دلایل اخلاقی، علمی و اقتصادی بسیار مهم است. با اتخاذ رویکردهای استراتژیک و حفظ گفتگوی باز با تنظیم‌کننده‌ها، صنعت می‌تواند به تعادلی بین به حداقل رساندن استفاده از حیوانات و اطمینان از ارزیابی‌های قوی ایمنی دارو دست یابد.

کلیدواژگان: پستانداران غیر انسانی، NHP، ارزیابی ایمنی غیر بالینی، توسعه دارو، استراتژی های کاهش حیوانات، FDA، صنعت داروسازی