فارماکوکینتیک داروها به طور قابل توجهی در بین گونه های مختلف حیوانی، به ویژه برای تجویز خوراکی، متفاوت است. جدول زیر تفاوتهای فیزیولوژیکی دستگاه گوارش را در بین گونهها نشان میدهد که pH عامل اصلی آن است. به عنوان مثال، سگها تغییرات قابل توجهی در pH در شیره معده بین حالتهای ناشتا و تغذیه نشان میدهند. بسیاری از ترکیبات می توانند یونیزه شوند و حلالیت آنها با pH تغییر می کند. به عنوان مثال، نمک سدیم ممکن است حلالیت بالایی در یک حلال داشته باشد، اما ممکن است به شکل آزاد با حلالیت کم در محیط اسیدی معده، به رسوب و کاهش جذب تبدیل شود. PH معده انسان نسبتاً پایین است و استفاده از شیره معده انسان شبیهسازی شده در آزمایشهای بارش میتواند نتایج را زمانی که برای مطالعات حیوانی اعمال شود گمراه کند. به عنوان مثال، نمک سدیم ممکن است در pH 1.2 رسوب کند اما در pH 4 یا بالاتر نه.
1. مسیرهای اداره
راههای مختلف تجویز نیازمند استراتژیهای توسعه فرمولبندی مناسب است، مانند انتخاب فرمهای دوز مناسب و محدودیتهای حلال. در آزمایشهای بالینی، روشهای تجویز مولکولهای کوچک شامل سوسپانسیونها و محلولها (هم بر پایه روغن و هم بر پایه آب) است. تجویز خوراکی می تواند از هر دو شکل استفاده کند، در حالی که تزریق داخل وریدی (IV) معمولاً به محلول نیاز دارد. راه های رایج تجویز عبارتند از:
1. مدیریت دستگاه گوارش: این شامل مسیرهای دهانی، زیر زبانی و رکتوم است.
- اداره دهان: رایج ترین، ایمن ترین، راحت ترین و مقرون به صرفه ترین روش است که معمولاً از قرص ها، کپسول ها و گرانول ها استفاده می شود. در مطالعات پیش بالینی، اغلب از محلول ها یا سوسپانسیون ها استفاده می شود. با این حال، برخی از داروها به دلیل خواص فیزیکوشیمیایی، تحریک مخاط معده، یا تخریب توسط آنزیمهای گوارشی و اسید معده، جذب ضعیفی دارند تا فراهمی زیستی و اثربخشی آنها کاهش یابد. غذا همچنین می تواند بر جذب دارو تأثیر بگذارد و باید در مطالعات مورد توجه قرار گیرد. برای حیوانات آزمایشی، روش های تجویز خوراکی شامل مستقیم خوراکی (اختلاط داروها در آب یا خوراک برای مصرف داوطلبانه) و گاواژ (استفاده از سوزن گاواژ برای رساندن محلول یا سوسپانسیون دارو به طور مستقیم به معده) است. مصرف مستقیم خوراکی ساده است اما به دلیل تغییرات مصرف فردی، کمتر دقیق است، که باعث می شود کمتر مورد استفاده قرار گیرد. گاواژ دقیق است، امکان کنترل دوز را فراهم می کند و تجویز خوراکی بالینی را بهتر شبیه سازی می کند، و آن را به یک تکنیک پذیرفته شده تبدیل می کند که محققان باید بر آن مسلط باشند.
- اداره زیر زبانی: در حالی که مخاط دهان دارای سطح جذب محدودی است، برای برخی داروها مانند نیتروگلیسیرین که برای اثرات درمانی سریع به سرعت جذب زیرزبانی می شود، مهم است.
- اداره رکتال: در هنگام استفراغ یا بیهوشی بیماران استفاده می شود، تجویز رکتال به حدود 50 درصد دارو اجازه می دهد تا کبد را دور بزند و از متابولیسم اول- جلوگیری شود. در داروهای اطفال نیز رایج است. با این حال، جذب مقعدی اغلب نامنظم و ناقص است و استفاده از آن را محدود می کند.
2. تجویز تزریقی: این شامل تزریق داخل وریدی، عضلانی و زیر جلدی است.
- تزریق داخل وریدی: تزریق مستقیم دارو به جریان خون به سطوح درمانی سریع و دقیقی دست می یابد که با روش های دیگر قابل مقایسه نیست. با این حال، معرفی سریع غلظت های بالا می تواند خطرات واکنش های نامطلوب را افزایش دهد، بنابراین نیاز به استفاده دقیق از حلال دارد.
- تزریق عضلانی: داروهای محلول در آب-به سرعت جذب میشوند، مناسب برای محلولهای مبتنی بر روغن-و محرکهای خاص.
- تزریق زیر جلدی: برای داروهای غیر محرک مناسب است، زیرا در غیر این صورت میتواند باعث درد شدید و نکروز بافت شود. جذب زیر جلدی معمولاً آهسته و ثابت است و اثرات طولانی مدت دارد.
3. اداره تنفس: استنشاق گازها یا داروهای فرار امکان جذب از طریق اپیتلیوم ریه و مخاط تنفسی را فراهم می کند و به دلیل سطح وسیع به سرعت وارد جریان خون می شود. محلول ها را می توان برای درمان مستقیم ریه نبولیز کرد. اشکالات اصلی مشکلات کنترل دوز و پیچیدگی است.
4. اداره Transdermal: داروهای کمی می توانند به سرعت به پوست دست نخورده نفوذ کنند، اما جذب از طریق پوست به طور کلی با سطح پوشش داده شده و حلالیت در چربی دارو متناسب است. اپیدرم به عنوان یک سد چربی عمل می کند، اما بسیاری از املاح آزادانه از درم عبور می کنند. پوست آسیب دیده به میزان قابل توجهی میزان جذب را افزایش می دهد.
به طور کلی، مصرف خوراکی اقتصادی ترین و رایج ترین روش است. اصل این است که در صورت امکان، تجویز خوراکی، در صورت لزوم عضلانی، و تزریق داخل وریدی با احتیاط، مخصوصاً برای تزریقات طب سنتی، ترجیح داده شود. در مطالعات پیش بالینی، راه های خوراکی و وریدی اولیه هستند. جدول زیر راه های رایج تجویز و مخفف های آنها را فهرست می کند که PO (خوراکی) و IV (داخل وریدی) بیشترین استفاده را دارند.
|
اببر |
نام طولانی و تعریف |
|
IM |
داخل عضلانی؛ تجویز در یک عضله |
|
IP |
داخل صفاقی؛ تجویز در حفره صفاقی |
|
IV |
داخل وریدی؛ تزریق در داخل یا داخل ورید یا وریدها. |
|
PO |
دهانی; تجویز از طریق دهان یا از طریق دهان |
|
SC |
زیر جلدی؛ تزریق زیر پوست؛ زیر پوستی مترادف با عبارت SUBDERMAL. |
2. دوره مدیریت
تفاوت در ظرفیت معده در بین گونه های مورد آزمایش حداکثر حجم دوز خوراکی را محدود می کند. حجم بیش از حد می تواند باعث درد، هیجان، تغییرات فیزیولوژیکی (مانند عدم تعادل الکترولیت، افزایش فشار خون و تعداد تنفس) و جذب غیر طبیعی شود. جدول زیر دستورالعمل های حجمی را برای گونه های مختلف و مسیرهای مدیریت ارائه می دهد. برای تجویز خوراکی، موش ها و موش ها تا 10 میلی لیتر بر کیلوگرم را تحمل می کنند، در حالی که سگ ها و میمون ها تا 5 میلی لیتر بر کیلوگرم را تحمل می کنند. به طور کلی، حیوانات بزرگتر تحمل کمتری نسبت به حجم تجویز و مواد کمکی دارند. توسعه فرمول باید غلظت و حجم را متعادل کند. برای مثال، اگر محتوای مواد افزودنی زیاد باشد، کاهش حجم با حفظ دوز ممکن است ضروری باشد. به طور معمول، دوزها بر حسب میلی گرم بر کیلوگرم بیان می شوند که نشان دهنده مقدار تجویز شده نسبت به وزن بدن است. به عنوان مثال، دوز mg/kg 100 در موشهای صحرایی با حجم 10 میلیلیتر بر کیلوگرم به غلظت محلول 10 میلیگرم بر میلیلیتر نیاز دارد.
