تصویربرداری-بر اساس PK/PD در نخستی‌های غیرانسان-

مطالعات فارماکوکینتیک (PK) و فارماکودینامیک (PD) چگونگی رفتار یک درمان تحقیقاتی را در داخل بدن و چگونگی ارتباط مواجهه با فعالیت بیولوژیکی توصیف می‌کنند. در توسعه پیش بالینی مرسوم، PK از طریق اندازه‌گیری‌های سریالی غلظت دارو در پلاسما یا سایر ماتریس‌های بیولوژیکی مشخص می‌شود که پارامترهایی مانند حداکثر غلظت، قرار گرفتن در معرض در طول زمان، کلیرانس و نیمه عمر را نشان می‌دهد.

با این حال، قرار گرفتن در معرض سیستمیک به ما نمی گوید که دارو به کجا وارد بدن می شود، چه مدت در بافت هدف باقی می ماند، یا اینکه آیا قرار گرفتن در معرض کافی در محل اثر دارویی به دست می آید یا خیر.

این شکاف برای درمان‌هایی که از نظر آناتومیک محدود شده یا بافت‌های پیچیده بیولوژیکی، از جمله سیستم عصبی مرکزی (CNS)، تومورها، اندام‌های لنفاوی، و بافت‌های ملتهب را هدف قرار می‌دهند، اهمیت دارد. یک ترکیب می تواند قرار گرفتن در معرض پلاسما کافی را نشان دهد در حالی که نفوذ ضعیفی به بافت هدف مورد نظر دارد. غلظت‌های سیستمیک متوسط ​​نیز می‌تواند با حفظ بافت پایدار یا درگیری هدف همزیستی داشته باشد.

به ویژه رویکردهای PK/PD مبتنی بر تصویربرداری-تصویربرداری مولکولی با PET، راه دیگری برای پرداختن به این سوالات ارائه دهید. با طراحی مناسب ردیاب‌های نشاندار رادیویی یا داروی دارای نشاندار رادیویی، محققان می‌توانند توزیع مکانی و رفتار زمانی یک ترکیب را در داخل بدن دنبال کنند. همراه با مدل‌سازی جنبشی، تصویربرداری اختصاصی{2}}هدف می‌تواند نوردهی به بافت، اتصال گیرنده و پاسخ فارماکودینامیک را نیز روشن کند.

در نخستی‌های غیر انسانی (NHP)، روش‌های مبتنی بر تصویربرداری{1} به ویژه مفید هستند زیرا یک مطالعه می‌تواند PK سیستمیک، توزیع بافت، نشانگرهای زیستی تصویربرداری و نقاط پایانی عملکردی را در یک مدل حیوانی بزرگ از نظر فیزیولوژیکی ادغام کند.

پلاسما PK سنتی به یک سوال خاص پاسخ می دهد: چگونه غلظت دارو در گردش خون سیستمیک در طول زمان تغییر می کند؟

پارامترهای معمولی عبارتند از Cmax، Tmax، AUC، ترخیص کالا از گمرک، و نیمه عمر پایانی-. این اندازه‌گیری‌ها برای تعیین مشخصات دوز و تجزیه و تحلیل پاسخ{2}} ضروری باقی می‌مانند.

محدودیت این است که غلظت پلاسما یک معیار غیرمستقیم قرار گرفتن در معرض در بیشتر مکان‌های بافتی است.

برای مثال، یک درمان مبتنی بر CNS{0}}ممکن است غلظت پلاسمایی قابل اندازه گیری را در حالی که از سد خونی- مغزی عبور می کند، تولید کند. یک آنتی بادی یا سایر بیولوژیک ها ممکن است در معرض قرار گرفتن طولانی مدت سیستمیک نشان دهند در حالی که به طور ناموزون در بین اندام ها و بافت های هدف توزیع می شوند.

این به تمایز واقعی بینقرار گرفتن در معرض سیستمیکوسایت{0}}از-معرض اقدام.

PK مبتنی بر{0}}تصویربرداری، بخشی از این بعد فضایی را با ایجاد اندازه‌گیری‌های سریالی توزیع رادیو ردیاب در نواحی آناتومیکی تعریف‌شده نشان می‌دهد. به عنوان مثال، PET می تواند رادیواکتیویته را در یک منطقه مورد نظر در طول زمان کمیت کند و بسته به ردیاب و طراحی آزمایشی، جذب هدف خاص مرتبط{2} را از توزیع غیراختصاصی جدا کند.

اطلاعات به دست آمده صرفاً اندازه گیری دیگری از PK پلاسما نیست. این یک بعد سطح{1}بافت است که می‌توان آن را در کنار آنالیزهای معمولی پلاسما و بافت خواند.

یک راه مفید برای فکر کردن در این مورد این است:

PK پلاسما → مواجهه سیستمیک

تصویربرداری PK → توزیع فضایی و سینتیک بافت

تصویربرداری هدفمند ← هدف{0}}پیوند یا تعامل مرتبط

تصویربرداری PD → پاسخ بیولوژیکی یا تغییر عملکردی

این اندازه‌گیری‌ها مکمل هستند تا قابل تعویض.

PK مبتنی بر تصویر-به استفاده از تصویربرداری in vivo برای توصیف رفتار مکانی و زمانی یک ترکیب برچسب‌گذاری شده، ردیاب یا کاوشگر مرتبط بیولوژیکی اشاره دارد.

PET به خوبی برای این کاربرد مناسب است زیرا رادیو ردیاب‌ها را می‌توان در غلظت‌های بسیار پایین شناسایی کرد و در طول زمان به طور مکرر اندازه‌گیری کرد. بسته به طرح مطالعه، داده‌های PET می‌توانند تولید شوندتوزیع زیستی در کل بدن-منحنی‌های فعالیت-جذب خاص بافت، زمان-و پارامترهای جنبشی.

مواد پلت فرم تصویربرداری مولکولی در فارماکوکینتیک گروه تحقیقاتی ترجمه، توزیع زیستی، تعامل هدف و فارماکودینامیک به عنوان کاربردهای به هم پیوسته تصویربرداری پیش بالینی. آنها همچنین بر ماهیت کمی و پویای تصویربرداری PET و تداوم آن تاکید می کنندتصویربرداری بالینینزدیک می شود.

یک گردش کار PK تصویربرداری معمولی ممکن است شامل موارد زیر باشد:

• ایجاد برچسب رادیویی یا ردیاب
• تجویز ترکیب برچسب دار
• کسب PET پویا یا سریال
• محلی سازی تشریحی با استفاده از PET/CT یا PET/MRI
• تعریف بافت ها و اندام های مورد نظر
• تولید منحنی‌های زمان{0}}فعالیت
• مدلسازی جنبشی و تحلیل کمی
• ادغام با پلاسما PK و، در صورت لزوم، اندازه‌گیری بافت ازمایشگاهی

انتخاب بین تصویربرداری استاتیک و دینامیک به سوال علمی بستگی دارد. اسکن استاتیک می تواند توزیع بافت را در نقاط زمانی انتخاب شده مشخص کند، در حالی که تصویربرداری پویا می تواند میزان جذب، حفظ و پاکسازی بافت را نشان دهد.

برای کاربردهای کمی، ممکن است به اطلاعات اضافی مانند عملکردهای ورودی شریانی یا وریدی، تجزیه و تحلیل متابولیت، پایداری ردیاب، و مدل‌سازی فضایی یا گرافیکی مناسب نیاز باشد.

PK پلاسما و PK تصویربرداری به بهترین شکل به عنوان دو اندازه گیری متفاوت و همپوشانی درک می شوند.

این تمایز هنگام تفسیر داده های تصویربرداری اهمیت دارد.

سیگنال PET نباید به طور خودکار به عنوان غلظت داروی اصلی دست نخورده در یک بافت خوانده شود. متابولیسم برچسب رادیویی، اتصال غیراختصاصی، فعالیت مخزن خون، پایداری ردیاب، و اثرات حجمی جزئی همگی می‌توانند بر سیگنال اندازه‌گیری شده تأثیر بگذارند، بنابراین اعتبارسنجی مناسب ضروری است.

در مطالعاتی که به خوبی طراحی شده‌اند، داده‌های تصویربرداری با پلاسما PK، تجزیه و تحلیل متابولیت رادیویی، اندازه‌گیری‌های بافت ازمایشگاهی، و سنجش‌های دارویی ادغام می‌شوند تا اینکه به صورت مجزا تفسیر شوند.

تصویربرداری همچنین می تواند به ارزیابی فارماکودینامیک کمک کند.

اندازه‌گیری‌های سنتی PD شامل نشانگرهای زیستی در گردش، سیتوکین‌ها، فعالیت آنزیمی، سنجش اشغال گیرنده، هیستوپاتولوژی و نقاط پایانی رفتاری عملکردی است. آنها شواهدی از فعالیت بیولوژیکی ارائه می دهند اما ممکن است همیشه نشان دهند که پاسخ کجا رخ می دهد.

فارماکودینامیک تصویربرداری، یا PD مبتنی بر{0}تصویربرداری، از نشانگرهای زیستی تصویربرداری مولکولی یا فیزیولوژیکی برای توصیف تغییرات مرتبط با عملکرد دارو در داخل بدن استفاده می‌کند.

بسته به مکانیسم درمانی، تصویربرداری PD ممکن است شامل موارد زیر باشد:

• اشغال گیرنده یا درگیری هدف؛
• تغییرات در فعالیت مسیر مولکولی؛
• تغییرات در پرفیوژن یا متابولیسم بافت؛
• تغییرات در فعالیت التهابی؛
• تغییرات ساختاری یا عملکردی مرتبط با بیماری؛
• تغییرات طولی در خصوصیات ضایعه یا اندام.

دوز ← مواجهه با پلاسما ← توزیع بافت ← درگیری با هدف ← پاسخ بیولوژیکی

مشاهده چندین مرحله از این توالی در یک حیوان به ویژه در مطالعات NHP مفید است.

PET زمانی بسیار مفید است که مولکول مورد بررسی یا لیگاند مربوط به فارماکولوژیک را بتوان بدون تغییر قابل ملاحظه رفتار بیولوژیکی آن رادیولوژیک نشان داد.

رادیونوکلئیدهای رایج عبارتند از¹⁸F, ¹¹C, ⁶⁴مس، و⁸⁹Zr، با انتخاب ایزوتوپ بسته به اندازه مولکولی، نیمه عمر بیولوژیکی-، پنجره تصویربرداری، و شیمی برچسب‌گذاری. مواد مرجع تصویربرداری مولکولی استفاده از رادیونوکلئیدهای مختلف PET را برای مولکول‌های کوچک، پپتیدها، پروتئین‌ها، آنتی‌بادی‌ها و سلول‌ها توصیف می‌کنند.

برای ردیاب‌های مولکولی کوچک-کوتاه-، PET پویا ممکن است در عرض چند دقیقه تا چند ساعت انجام شود. برای بیولوژیک‌های بزرگ‌تر مانند آنتی‌بادی‌ها، رادیونوکلئیدهای طولانی‌تر- مانند⁸⁹Zr ممکن است طی چند روز از تصویربرداری پشتیبانی کند.

این انعطاف‌پذیری برای توسعه داروی NHP اهمیت دارد زیرا روش‌های درمانی مختلف دارای پروفایل‌های توزیع و ترخیص کالاهای اساسی متفاوت هستند.

PET خاص{0}}هدف، اطلاعاتی فراتر از توزیع زیستی غیرفعال ارائه می‌دهد. اگر ردیاب به طور انتخابی به گیرنده، ناقل، آنزیم یا هدف مولکولی دیگر متصل شود، جذب بافت می تواند به فراوانی یا اتصال هدف مربوط باشد.

رویکردهای جنبشی کمی می توانند تفسیر را بیشتر بهبود بخشند.

نمونه نماینده NHP یک مطالعه کمی PET از استخر CD4 در ماکاک های رزوس است. محققین استفاده کردند^{89 Zr}پروب‌های ضد CD4 -برچسب- و تصویربرداری استاتیک را در 18 حیوان انجام دادند، در حالی که یک زیر مجموعه تحت PET پویا با نمونه‌گیری شریانی، ارزیابی متابولیت و مدل‌سازی جنبشی قرار گرفت. این مطالعه جذب خاصی را در غدد لنفاوی و طحال نشان داد و از تحلیل سینتیک کمی برای تخمین پتانسیل اتصال گیرنده CD4 استفاده کرد.

این مثال یک اصل کلیدی را نشان می دهد: تصویربرداری می تواند فراتر از توزیع زیستی بصری به سمت ارزیابی کمی تعاملات بیولوژیکی{0} خاص بافت حرکت کند.

MRI و PET انواع مختلفی از اطلاعات را ارائه می دهند.

PET برای اطلاعات مولکولی و عملکردی استفاده می شود، در حالی که MRI خصوصیات تشریحی و بافتی با وضوح بالا را ارائه می دهد. ترکیب این دو روش می‌تواند تفسیر فضایی یافته‌های تصویربرداری مولکولی را بهبود بخشد.

در تحقیقات NHP، MRI می تواند پشتیبانی کند:

• محلی سازی آناتومیکی یافته های PET.
• اندازه گیری حجمی و ساختاری؛
• خصوصیات بافتی؛
• اندازه گیری پرفیوژن و انتشار؛
• ارزیابی طولی پیشرفت بیماری؛
• تصویر{0}}تحویل هدایت شده و تأیید توزیع محلی.

پلت فرم تصویربرداری بالینی Prisys شامل MRI، CT، PET-CT، و DSA با کاربردهای MRI از جمله پرفیوژن مغز، انتشار{1}}تصویربرداری مربوط به انتشار، و سایر رویکردهای پیشرفته پس از پردازش{2}}است.

برای مطالعات تحویل دارو در CNS، MRI نقش متفاوتی با تصویربرداری مرسوم PK ایفا می کند. برای مثال، در طول روش‌های زایمان هدایت‌شده MRI، یک ماده حاجب می‌تواند به عنوان نشانگر جایگزین برای تجسم توزیع یک فرمول درمانی تزریق شده عمل کند. این به جای اندازه گیری مستقیم غلظت خود مولکول درمانی، پوشش فضایی تزریق را نشان می دهد.

این تمایز هنگام طراحی و تفسیر مطالعات مبتنی بر تصویربرداری{0}} اهمیت دارد.

نخستی‌های غیر انسانی یک مدل واسطه مفید برای تصویربرداری مبتنی بر فارماکولوژی ترجمه-می‌باشند، زیرا اجازه می‌دهند PK سیستمیک، تصویربرداری مولکولی، تصویربرداری تشریحی، و نقاط پایانی عملکردی در یک سیستم حیوانی بزرگ ارزیابی شوند.

این برای درمان‌های CNS، بیولوژیک‌ها و سایر روش‌ها که مقیاس آناتومیکی، سازمان عروقی، دسترسی به بافت و توزیع هدف مولکولی می‌تواند بر ترجمه بالینی تأثیر بگذارد، بیشترین اهمیت را دارد.

ترکیب مدل های NHP با تصویربرداری نیز از ارزیابی طولی پشتیبانی می کند. به جای تکیه انحصاری بر جمع آوری بافت انتهایی، محققان می توانند داده های تصویربرداری سریالی از همان حیوانات را در مراحل از پیش تعریف شده قرار گرفتن در معرض دارو یا پیشرفت بیماری به دست آورند.

این طراحی طولی می‌تواند وابستگی به مقایسه‌های مقطعی-را کاهش دهد و دید مستقیم‌تری از تغییرات در طول زمان ارائه دهد.

با این حال، تصویربرداری NHP نباید به عنوان جایگزینی برای PK معمولی یا آنالیز بافتی در نظر گرفته شود. آموزنده ترین طرح های مطالعه تصویربرداری با پلاسما PK، نمونه برداری از بافت در صورت لزوم، تجزیه و تحلیل نشانگرهای زیستی، و نقاط پایانی دارویی را ادغام می کنند.

PK/PD مبتنی بر{0}}تصویربرداری می‌تواند به چندین مرحله از توسعه داروی ترجمه کمک کند.

در طول بهینه سازی سرب، تصویربرداری می تواند به مقایسه مولکول های کاندید بر اساس توزیع بافت یا مکان یابی هدف کمک کند.

در طول اثبات پیش بالینی-مطالعات مفهومی، تصویربرداری مولکولی می‌تواند نشان دهد که یک هدف بیولوژیکی وجود دارد، در دسترس است، و توسط درمان تعدیل می‌شود.

برای برنامه های CNS، تصویربرداری می تواند به ارزیابی اینکه آیا تجویز سیستمیک منجر به قرار گرفتن در معرض قابل اندازه گیری در مناطق مربوطه مغز می شود یا خیر کمک کند. برای بیولوژیک های هدفمند، ایمونو-PET می تواند به توصیف توزیع بافتی و جذب مرتبط با هدف کمک کند.

برای برنامه‌های سلول‌درمانی و ژن‌درمانی، تصویربرداری می‌تواند از مطالعات ردیابی یا توزیع پشتیبانی کند، زمانی که استراتژی برچسب‌گذاری مناسب در دسترس باشد.

چارچوب تصویربرداری مولکولی توزیع زیستی، فارماکوکینتیک، تعامل هدف، فارماکودینامیک، اثربخشی و ایمنی را در جریان کار تصویربرداری پیش بالینی قرار می‌دهد، با کاربردهای مربوطه در توسعه بالینی مانند انتخاب دوز، اثبات مکانیسم، انتخاب بیمار و نظارت بر پاسخ.

ارزش تصویربرداری این نیست که جایگزین اندازه‌گیری‌های PK/PD موجود می‌شود، بلکه این است که اندازه‌گیری‌هایی را به هم متصل می‌کند که در غیر این صورت ارتباط مکانی دشوار است.

چندین عامل روش‌شناختی باید قبل از تفسیر داده‌های PD یا مواجهه حاصل از تصویربرداری در نظر گرفته شود.

اول، ترکیب نشاندار رادیویی باید رفتار دارویی را به اندازه کافی شبیه به ترکیب اصلی بدون برچسب حفظ کند. برچسب گذاری رادیویی نباید میل ترکیبی، پایداری مولکولی یا توزیع را به طور قابل ملاحظه ای تغییر دهد.

دوم، متابولیسم ردیاب باید مشخص شود. سیگنال PET ممکن است ترکیب اصلی، متابولیت های نشاندار شده با رادیواکتیو، احتباس غیر اختصاصی یا ترکیبی از این اجزا را منعکس کند.

سوم، تجزیه و تحلیل کمی باید با سوال بیولوژیکی تطبیق داده شود. SUV می‌تواند یک معیار نیمه{1} کمی عملی ارائه دهد، اما زمانی که هدف تخمین اتصال گیرنده یا تشخیص جذب خاص از غیراختصاصی باشد، ممکن است مدل‌سازی جنبشی دقیق‌تری مورد نیاز باشد.

چهارم، تصویربرداری باید به طور ایده‌آل همراه با داده‌های PK مرسوم و فارماکولوژیک تفسیر شود. غلظت پلاسما، پایداری ردیاب رادیویی، تجزیه و تحلیل بافت ازمایشگاهی، سنجش گیرنده، و بیومارکرهای عملکردی می‌توانند اعتبار سنجی ضروری را ارائه دهند.

در نهایت، ثبت مشترک تشریحی به ویژه در ساختارهای کوچک یا ناهمگن اهمیت دارد. تفسیر یافته های PET بدون محلی سازی دقیق تشریحی ممکن است دشوار باشد، به ویژه در مطالعات CNS.

در Prisys، تصویربرداری مولکولی به جای اینکه به عنوان یک نقطه پایانی تصویربرداری جدا شده در نظر گرفته شود، در تحقیقات ترجمه ای گسترده تر NHP گنجانده شده است. مرکز تحقیقات ترجمه مدل‌های بیماری NHP را با روش‌های تصویربرداری بالینی{1} معادل، ارزیابی PK/PD، تجزیه و تحلیل نشانگرهای زیستی، آسیب‌شناسی و سایر نقاط پایانی دارویی ترکیب می‌کند.

زیرساخت تصویربرداری شامل PET{0}}CT همراه با MRI، CT، و DSA است که امکان ارزیابی یافته‌های مولکولی، تشریحی و فیزیولوژیکی را در چارچوب تحقیقات ترجمه‌ای یکسان فراهم می‌کند.

بسته به هدف مطالعه، یک طرح یکپارچه ممکن است ترکیبی از:

PK پلاسما + توزیع زیستی PET + هدف{2}}تصویربرداری اختصاصی + ارزیابی تشریحی MRI/CT + بیومارکرهای فارماکودینامیک

این یکپارچگی زمانی اهمیت بیشتری پیدا می‌کند که سؤال اصلی توسعه صرفاً این نیست که آیا یک دارو وارد گردش خون می‌شود یا خیر، بلکه این است که آیا به بافت مورد نظر می‌رسد، با هدف بیولوژیکی مربوطه تعامل می‌کند و یک پاسخ دارویی قابل اندازه‌گیری ایجاد می‌کند.

استفاده رو به رشد ازتصویربرداری مولکولی در تحقیقات NHPتغییر به سمت فارماکولوژی طولی و مکانی حل شده را دنبال می کند.

PK معمولی برای تعریف مواجهه سیستمیک ضروری است. تصویربرداری بعد دومی را اضافه می‌کند که نشان می‌دهد ردیاب یا سیگنال مرتبط با دارو در کجا قرار دارد و چگونه در طول زمان تغییر می‌کند. تصویربرداری مولکولی خاص{3}}هدف می‌تواند توزیع بافت را با در دسترس بودن گیرنده یا درگیری هدف مرتبط کند، در حالی که تصویربرداری عملکردی شواهد بیشتری از اثر فارماکودینامیک ارائه می‌دهد.

جهت تصویربرداری جایگزین PK/PD معمولی نیست، بلکه یک چارچوب یکپارچه‌تر است که در آن قرار گرفتن در معرض سیستمیک، توزیع بافت، درگیری هدف مولکولی و پاسخ عملکردی با هم خوانده می‌شوند.

برای توسعه داروی ترجمه‌ای، این رویکرد برای درمان‌هایی که برقراری ارتباط بین قرار گرفتن در معرض پلاسما و محل{0}}قرار گرفتن-عمل به تنهایی با نمونه‌گیری مرسوم دشوار است، بیشترین اهمیت را دارد.

PK/PD مبتنی بر{0}}تصویربرداری یک بعد فضایی و طولی ارائه می‌کند که مکمل اندازه‌گیری‌های فارماکوکینتیک و فارماکودینامیک مرسوم است.

PET می‌تواند توزیع زیستی کل بدن و سینتیک بافت را مشخص کند، در حالی که ردیاب‌های خاص هدف می‌توانند اتصال مولکولی یا درگیری هدف را روشن کنند. MRI و سایر روش های تصویربرداری تشریحی زمینه ساختاری مورد نیاز برای تفسیر این سیگنال های مولکولی را فراهم می کنند.

در مطالعات NHP، ادغام تصویربرداری با پلاسما PK، نشانگرهای زیستی، تجزیه و تحلیل بافت، و نقاط پایانی عملکردی، توصیف کامل تری از رابطه مواجهه-هدف-پاسخ می دهد.

اصل اصلی این نیست که تصویربرداری جایگزین PK مبتنی بر خون-می شود. بلکه،پلاسما PK قرار گرفتن در معرض سیستمیک را توصیف می کند، در حالی که تصویربرداری می تواند به تعیین اینکه چگونه این مواجهه به توزیع بافت و مکان{0}}فارماکولوژی خاص ترجمه می شود کمک کند.. این تمایز به طور فزاینده ای برای درمان های CNS، داروهای بیولوژیک، درمان های هدفمند و سایر روش هایی که در آنها قرار گرفتن در معرض بافت را نمی توان به طور قابل اعتماد از غلظت های در گردش به تنهایی استنباط کرد، مرتبط است.

با Prisys Biotech تماس بگیرید

خواندن توصیه می شود

تصویربرداری مولکولی در مدل‌های NHP برای توسعه داروی ترجمه - اخبار - Prisys

مشارکت کمی PET در NHPs برای داروهای CNS

تصویربرداری توزیع زیستی PET در نخستی‌های غیر{0}}انسان

نشانگرهای زیستی تصویربرداری مولکولی: پیشرفت تحقیقات ترجمه و توسعه دارویی

چرا تصویربرداری مولکولی NHP برای مطالعات PET ترجمه ای حیاتی است؟

تصویربرداری مولکولی چیست و چرا در تولید دارو مهم است؟

مطالعات توزیع بیولوژیکی رادیونوکلئید NHP: تصویربرداری مولکولی برای توسعه داروی ترجمه