تزریق داخل رحمی (IT): یک مسیر تحویل مستقیم CNS برای روشهای درمانی پیشرفته - ملاحظات بالینی - رویدادهای پریس

مقدمه: غلبه بر سد خونی مغزی با تحویل مستقیم CNS

سد خونی مغزی (BBB) یک چالش اساسی برای ارائه درمانی بهسیستم عصبی مرکزی (CNS)بشر تکنیک های تحویل مستقیم CNS ، از جملهدولت داخل رحمی (IT) ، داخل مغزی (ICV) و دولت داخل انصیر (ICM)، استراتژی های اساسی برای دور زدن این سد هستند. این مسیرها تحویل دقیق دارو را امکان پذیر می کنند ، غلظت درمانی را در CNS به حداکثر می رسانند و قرار گرفتن در معرض محیطی و سمیت های مرتبط را به حداقل می رسانند. در نتیجه ، تجویز مستقیم CNS ، به ویژه تزریق داخل رحمی ، به طور فزاینده ای برای روشهای پیشرفته مانند روشهای درمانی الیگونوکلئوتید (ASOS ، SIRNA) و درمانی سلول و ژن (CGT) مورد استفاده قرار می گیرد.

در مقایسه با تجویز سیستمیک ، تحویل مستقیم CNS به سرعت به غلظت داروهای بالای بافت هدف دست می یابد ، و اغلب از نیاز به دوزهای بزرگ و بالقوه سیستماتیک سمی جلوگیری می کند. این مزیت امکان ایجاد ترکیباتی را فراهم می کند که در غیر این صورت ممکن است به دلیل پروفایل سمیت سیستمیک قطع شوند. علاوه بر این ، گردش خون نسبتاً حاوی مایع مغزی نخاعی (CSF) و پارانشیم مغز ، همراه با جریان محدود کننده BBB در گردش سیستمیک ، سطح داروهای بالایی را در CNS تضمین می کند و در عین حال قرار گرفتن در معرض سیستمیک را به حداقل می رساند. این خطر عوارض جانبی محیطی را کاهش می دهد و به طور بالقوه خطر ایمنی در ارتباط با بیولوژیک را کاهش می دهد و راه را برای درمان های ایمن تر و مؤثرتر برای ناتوان کننده اختلالات CNS هموار می کند.

این مقاله به تجویز داخل رحمی (IT) ، خلاصه کردن جنبه های کلیدی رویه ، بحث در مورد مزایا و مضرات و برجسته کردن خطرات سمی بالقوه که در طول مطالعات ایمنی غیر بالینی با هدف حمایت از ارزیابی قوی بالینی درمانی CNS انجام می شود ، می پردازد.

Figure 1. Schematic of Direct CNS Delivery Routes IT-Lumbar, IT-Cervical, ICV, ICM, Cisterna Magna — شماتیک مسیرهای تحویل مستقیم CNS IT-CNS ، IT-CREVICAL ، ICV ، ICM ، Cisterna Magna
j.pers.med.2022،12،1979

درک تزریق داخل رحمی (IT)

تزریق داخل رحمی (IT) شامل تجویز یک ماده درمانی به طور مستقیم به فضای زیر آبنوئید ، ناحیه اطراف نخاع است که حاوی CSF است. این به طور معمول از طریق سوراخ کمر حاصل می شود. پس از تجویز ، این دارو در سراسر CSF پراکنده می شود و به سایت های هدف در مغز و نخاع می رسد. از لحاظ رویه ای ، تحویل IT از طریق سوراخ مستقیم کمر ، قرار دادن کاتتر از طریق سوراخ کمر یا قرار دادن کاتتر از طریق سوراخ Cisterna Magna (هرچند که کمتر برای IT روتین معمول است) انجام می شود. سیستم های تحویل می توانند از پمپ های خارجی گرفته تا دستگاه های نیمه کاشته شده یا کاملاً کاشته شده برای تجویز مزمن متغیر باشند. سوزن سوراخ کمری باید چندین لایه را طی کند: پوست ، رباط فوق العاده ، رباط بینابینی ، لیگامنتوم فلاووم ، فضای اپیدورال ، دورا ، فضای زیرزمینی و ماده آراکنوئید برای رسیدن به فضای زیرزمین.

ملاحظات اصلی برای مدیریت فناوری اطلاعات غیر بالینی

مدیریت فناوری اطلاعات موفق و قابل تکرار در گونه های غیر بالینی نیاز به تکنیک دقیق و دانش خاص گونه دارد:

سایت تزریق و تأیید:

نخبگان غیر انسانی (NHPS)و سگ ها:ناحیه کمر ، به طور معمول بین مهره های L3\/L4 یا L4\/L5 ، ترجیح داده می شود. این منطقه با Cauda Equina مطابقت دارد و خطر آسیب مستقیم نخاع را به حداقل می رساند. حجم مخزن کمر بزرگتر در این گونه ها ، قرار دادن سوزن را تسهیل می کند. NHP های جوانتر ممکن است در سطوح بالاتر (L2\/L3 یا L3\/L4) به سوراخ نیاز داشته باشند. قرارگیری موفقیت آمیز با ظهور جریان CSF روشن از مرکز سوزن تأیید می شود.

موش و موش:فضای بین مهره ای L5\/L6 معمولاً استفاده می شود. تلنگر دم مشخصه اغلب نشانگر ورود موفقیت آمیز فضای زیرسانوئید در نظر گرفته می شود.

خرگوش:فضای بین مهره ای L6\/L7 به طور معمول مورد هدف قرار می گیرد و جریان خروجی CSF جای مناسب را تأیید می کند.

پس از تزریق:پس از تزریق ، حفظ قرارگیری سوزن برای یک دوره کوتاه (به عنوان مثال ، {0}}} دقیقه در NHPS ، به طور بالقوه در جوندگان) و قرار دادن سر حیوان به پایین (موقعیت ترندلنبورگ) می تواند توزیع گل سرخ تزریق را به سمت بطن های مغزی تسهیل کند و در محل تزریق ترکیب شود.

مطالعات دوز را تکرار کنید:

بسیاری از روشهای درمانی CNS ، به ویژه الیگونوکلئوتیدها ، نیاز به تکرار IT دارند. مطالعات بالینی باید تحمل تزریق مکرر را ارزیابی کرده و پتانسیل تحریک موضعی را ارزیابی کند. هم تروما مکانیکی سوراخ های مکرر و هم فرمولاسیون\/ماده دارویی خود می تواند در واکنش های موضعی نقش داشته باشد. نظارت دقیق از محل تزریق و معاینه دقیق بافت شناسی بسیار مهم است. به عنوان مثال ، تکرار دوز آن از زیکونوتید با سوزش موضعی همراه بوده و نیاز به مشاهده نزدیک دارد.

مزایا و مضرات دولت فناوری اطلاعات

مزایای:

هدف قرار دادن CNS مستقیم:BBB را دور می زند و داروی را مستقیماً به محل عمل تحویل می دهد.
غلظت بالای CNS: Achieves CSF drug concentrations potentially >100- برابر بالاتر از دوزهای داخل وریدی معادل.
کاهش قرار گرفتن در معرض سیستمیک:عوارض جانبی محیطی و سمیت را به حداقل می رساند.
خطر ایمنی پایین تر:کاهش قرار گرفتن در معرض سیستمیک می تواند خطر پاسخ ایمنی به روشهای درمانی بیولوژیکی را کاهش دهد.
اثربخشی پیشرفته\/دوز پایین:اثرات CNS قوی را در دوزهای پایین تر در مقایسه با مسیرهای سیستمیک فعال می کند (به عنوان مثال ، آن را برای اسپاسم باکلوفن).
نیمه عمر طولانی مدت CNS:ترخیص مواد مخدر از حجم نسبتاً کمی CSF (تقریباً 140 میلی لیتر در انسان در مقابل 3500 میلی لیتر خون) اغلب نسبت به پلاسما کندتر است.

مضرات و خطرات:

بالینی:

عوارض رویه ای:سردرد سوراخ پس از کمر (PLPH) ، کمردرد ، عفونت (مننژیت) ، خونریزی\/هماتوم.
جابجایی:تزریق تصادفی به فضاهای زیرروشی یا اپیدورال (از نظر بالینی تا 10 ٪ گزارش شده است).
انطباق بیمار:تکرار سوراخ های کمر قابل تحمل است و بر پایبندی درمانی طولانی مدت تأثیر می گذارد. رژیم های ترکیبی IV\/IT گاهی اوقات مورد بررسی قرار می گیرند.
مشکل فنی:در نوزادان ، بیماران مبتلا به ناهنجاری های ستون فقرات یا چاقی به چالش کشیده می شوند. سونوگرافی یا راهنمایی تصویربرداری دیگر ممکن است مورد نیاز باشد.

غیر بالینی (نگرانی های سم شناسی):

سمیت عصبی:اثرات داروی مستقیم یا مواد تحریک کننده فرمولاسیون می تواند باعث آسیب عصبی (خلاء ، نکروز) ، گلیوز یا نقص عملکردی شود. مطالعات Nusinersen در میمون های نوجوان ، نقص رفلکس نخاعی گذرا و تغییرات عصبی را در دوزهای بالا نشان داد.
التهاب:مننژیت شیمیایی\/آنسفالیت ، که توسط سلول های التهابی سلول (سلولهای تک هسته ای ، ماکروفاژها) در مننژها یا پارانشیم مشخص می شود.
واکنش سایت تزریق:تروما مکانیکی و\/یا تحریک مواد مخدر می تواند منجر به سوزش ریشه عصب نخاعی ، دژنراسیون آکسون ، دیمیلیناسیون ، گلیوز ، التهاب و تشکیل گرانولوم در محل تزریق یا در نزدیکی محل تزریق شود.
افزایش فشار داخل جمجمه (ICP):تزریق سریع حجم های بزرگ می تواند به طور حاد ICP را افزایش دهد ، و به طور بالقوه باعث ایجاد علائم بالینی مانند حالت تهوع یا استفراغ (مشاهده شده در حیوانات و انسان ها) می شود.
اثرات خارج از هدف:تغییرات هیستوپاتولوژیک ممکن است از محل تزریق فاصله داشته باشد ، به عنوان مثال ، مغز (خونریزی ، گلیوز ، نفوذ سلولی) یا عصب سیاتیک (دژنراسیون آکسون\/فیبر).

نمونه های مورد: Nusinersen و Tofersen

Nusinersen (Spinraza®) و Tofersen (qalsody®) به ترتیب الیگونوکلئوتیدهای ضد حساس (ASOS) برای آتروفی عضلانی نخاعی (SMA) و یک شکل خاص از اسکلروز جانبی آمیوتروفیک (ALS) تأیید شده اند. هر دو برای کارآیی به مدیریت IT اعتماد دارند.

Nusinersen is a medicine which is administered intrathecally by injection. — Nusinersen دارویی است که به صورت داخل رحمی با تزریق تجویز می شود.

نیوسینرسن:برای افزایش تولید پروتئین SMN عملکردی SMN2 قبل از mRNA را هدف قرار داده و به علت اصلی SMA پرداخته است. بدنهای سلول نورون حرکتی در درجه اول در نخاع و ساقه مغز زندگی می کنند. تحویل آن به طور مستقیم این سلول ها را هدف قرار می دهد. مطالعات بالینی در مدلهای موش SMA نشان داد که تزریق مستقیم CSF بقای گسترده و نورونهای حرکتی محافظت شده است. تجویز IT به توزیع گسترده ای در سراسر نخاع (بالاترین غلظت) و مغز ، با احتباس طولانی مدت بافت می رسد.

یافته های سم شناسی:مطالعات IT غیر بالینی برای هر دو دارو خطرات مانند تخلیه عصبی ، نکروز عصبی\/گلیال و التهاب محل تزریق (نفوذ سلول تک هسته ای\/ماکروفاژ) را نشان داد. از نظر بالینی ، Nusinersen با خطرات رویه ای (کمردرد ، سردرد) و اثرات احتمالی دارو\/طبقاتی (ترومبوسیتوپنی ، سمیت کلیه) همراه است. توفرسن خطرات از جمله حوادث جدی عصبی مانند میلیت ، مننژیت آسپتیک و افزایش ICP را در کنار درد رویه ای\/التهابی به همراه دارد. این یافته ها بر لزوم نظارت دقیق بالینی ، از جمله تجزیه و تحلیل CSF ، معاینات عصبی و تصویربرداری بالقوه ستون فقرات یا ارزیابی ICP ، به ویژه با توجه به استفاده نوسینرسن در جمعیت کودکان که در آن آناتومی نخاعی در حال توسعه است ، تأکید می کند.

کاتترهای کاشته شده و دوز مزمن

برای روشهای درمانی که نیاز به تجویز مکرر یا مداوم دارند ، کاتترهای IT کاشته شده متصل به بنادر یا پمپ های زیر جلدی ، جایگزینی برای سوراخ های کمر مکرر ارائه می دهند. با این حال ، این رویکرد خطرات جراحی ، پتانسیل عفونت (از جمله مننژیت) ، جابجایی سوند یا انسداد را به همراه دارد و به مدیریت دقیق نیاز دارد. واکنش بافت موضعی به مواد سوند و فرمولاسیون دارو همچنان مورد توجه قرار می گیرد و نیاز به ارزیابی در مطالعات غیر بالینی دارد.

نتیجه گیری: پیمایش پیچیدگی های مطالعات بالینی IT

تزریق داخل رحمی یک مسیر قدرتمند و به طور فزاینده ای برای ارائه درمان های جدید CNS ، دور زدن مؤثر BBB و فعال کردن درمان هدفمند است. با این حال ، کاربرد موفقیت آمیز آن نیاز به بررسی دقیق ظرافت های رویه ای در گونه های مختلف بالینی و درک کامل از سمیت های بالقوه محلی و سیستمیک دارد. ارزیابی دقیق ایمنی غیر بالینی ، از جمله ارزیابی دقیق عصبی ، نوروپاتولوژی (در محل تزریق و مناطق CNS دیستال) و اثرات بالقوه بر ICP ، مهم است.

تخصص در طراحی و اجرای این مطالعات تخصصی غیر بالینی ، از جمله تکنیک های دقیق مدیریت فناوری اطلاعات و ارزیابی جامع سم شناسی ، برای کاندیداهای دارویی CNS در ریسک بسیار مهم است و راه را برای ترجمه بالینی موفق هموار می کند.