پیش‌بینی دوز انسانی Ac-225 از تصویربرداری NHP

برای یک برنامه معمولی مولکول‌های کوچک یا آنتی‌بادی، دوز شروع در مطالعه اول در انسان (FIH) معمولاً در رابطه با دوز انبوه، قرار گرفتن در معرض سیستمیک، فارماکولوژی و سم‌شناسی در نظر گرفته می‌شود. توسعه رادیوداروها متغیر دیگری را اضافه می کند: فعالیت انجام شده تعیین می کند که چه مقدار تشعشع به تومور و بافت های سالم می رسد.

برای یکدرمان اکتینیوم-225 (Ac-225).بنابراین، سؤال مربوطه تنها این نیست که چه مقدار ترکیب به گردش می رسد. محققین همچنین باید تخمین بزنند که مواد نشاندار شده رادیویی در کجا جمع می‌شود، چه مدت در هر اندام باقی می‌ماند و چه مقدار تابش جذب شده ممکن است منجر شود. روابط دوز تومور به اندام بخش مهمی از این ارزیابی است، اما آنها همراه با فارماکولوژی، سمیت، ساخت و سایر شواهد غیر بالینی در نظر گرفته می شوند.

پیش بالینیتصویربرداری مولکولیمی تواند بخشی از این شواهد را ارائه دهد. یک ناقل هدف را می توان با یک رادیونوکلئید تصویربرداری مناسب برچسب گذاری کرد و به دنبال آن تصویربرداری سریالی PET یا SPECT در پستانداران غیر انسانی (NHPs) انجام داد. داده های زمان فعالیت در سطح اندام حاصل می تواند برای تخمین زمان اقامت و پشتیبانی استفاده شوددزیمتریمحاسبات سپس ممکن است این داده‌ها به یک مدل انسانی مرجع برای اطلاع از برآورد اولیه فعالیت Ac-225 مقیاس شوند.

این مقاله سومین مقاله از مجموعه است که بر اساسوبینار تصویربرداری مولکولی Prisys Biotech. مقاله قبلی توضیح دادتوزیع زیستی کل بدن در NHP هابا استفاده از تصویربرداری سریال و اندازه گیری %ID/g. این داده‌های توزیع می‌توانند ورودی یک گردش کار دزیمتری را فراهم کنند، مشروط بر اینکه ردیاب، شیمی برچسب‌گذاری، کمی‌سازی تصویر و ساختار درمانی به اندازه کافی برای تجزیه و تحلیل مورد نظر قابل مقایسه باشند.

چرا دوز رادیودارو به بیش از PK پلاسما نیاز دارد؟

در یک برنامه توسعه مرسوم، حاشیه های ایمنی مبتنی بر قرار گرفتن در معرض اغلب از پارامترهای PK پلاسما مانند سطح زیر منحنی (AUC)، حداکثر غلظت، و پاکسازی همراه با یافته های سم شناسی مشتق می شوند. رادیوداروها به ارزیابی بیشتری از فعالیت مرتبط با بافت و دوز تابش نیاز دارند.

Ac-225 یک رادیونوکلئید آلفا ساطع کننده با نیمه عمر فیزیکی تقریباً 10 روز است. ذرات آلفا محدوده بافتی کوتاهی دارند، معمولاً به ترتیب چندین قطر سلول، و انرژی خود را نزدیک به محل فروپاشی می‌گذارند. در نتیجه، اثر بیولوژیکی به شدت به محل و زمان اقامت رادیونوکلئید بستگی دارد. اندام هایی که فعالیت را محدود می کنند ممکن است شامل کلیه ها، کبد، مغز استخوان یا غدد بزاقی باشد، بسته به ناقل هدف، شلاتور، فرمولاسیون، مسیر تجویز و وضعیت بیولوژیکی.

قبل از اینکه بیمار تحت درمان قرار گیرد، تیم توسعه نیاز به تخمینی از توزیع فعالیت در طول زمان در اندام های مرتبط با کارایی و ایمنی دارد. از نظر عملی، این نیاز به منحنی‌های زمان فعالیت برای بافت و اندام‌های هدف در معرض خطر دارد. مطالعات بافت پایانی می تواند اندازه گیری های مستقیم را ارائه دهد، اما هر حیوان به طور کلی داده ها را از یک نقطه زمانی برنامه ریزی شده ارائه می دهد. بنابراین یک دوره تمام وقت به چندین گروه پایانی نیاز دارد و اندازه‌گیری‌ها تحت تأثیر تنوع بین حیوانات است.

تصویربرداری از حیوانات بزرگ یک جزء طولی in vivo اضافه می کند. این نیاز به اندازه گیری مستقیم بافت را برطرف نمی کند، اما می تواند نشان دهد که چگونه فعالیت مرتبط با اندام در طول زمان در یک موضوع مشابه تغییر می کند.

نحوه انجام دزیمتری مبتنی بر تصویربرداری

رویکرد کلی این است که از یک رادیونوکلئید تصویربرداری بر روی همان ناقل هدفدار یا نزدیک به همسانی که حامل رادیونوکلئید درمانی است استفاده شود. مقاله آزمایشی برچسب‌گذاری شده اغلب در توده ردیاب در طرح میکرودوز تجویز می‌شود و حیوانات تحت تصویربرداری سریال PET یا SPECT قرار می‌گیرند.

انتخاب روش تصویربرداری و رادیونوکلئید به سینتیک بیولوژیکی ناقل بستگی دارد. یک ایزوتوپ کوتاه مدت ممکن است برای یک مولکول کوچک با توزیع و پاکسازی سریع مناسب باشد. ممکن است برای یک آنتی بادی یا ناقل دیگر با جذب و احتباس بافتی کندتر، ایزوتوپ با عمر طولانی‌تر مورد نیاز باشد.

تصاویر سریال برای تخمین فعالیت در اندام های از پیش تعریف شده یا مناطق مورد نظر پردازش می شوند. داده های حاصل از فعالیت در سطح اندام در طول زمان رسم شده و برای تخمین زمان اقامت ادغام می شوند. سپس زمان اقامت با ویژگی‌های پوسیدگی فیزیکی و داده‌های انتشار رادیونوکلئید درمانی مورد نظر، مانند Ac-225، در یک مدل دوز جذبی ترکیب می‌شود.

تخمین های NHP می توانند متعاقباً به یک مدل انسانی مرجع مقیاس شوند. این مرحله تفاوت های توده بدن، توده اندام و بسته به مدل، سایر پارامترهای تشریحی را در نظر می گیرد. خروجی دوز جذبی تخمینی در هر واحد فعالیت تجویز شده برای اندام های موجود در مدل است. می توان از آن برای مقایسه قرار گرفتن در معرض بافت هدف با قرار گرفتن در معرض در اندام هایی استفاده کرد که ممکن است فعالیت درمانی را محدود کند.

محاسبه مستقل از مفروضات بیولوژیکی نیست. این بستگی به کیفیت داده های تصویر، تقسیم بندی اندام، کالیبراسیون، مدل جنبشی انتخاب شده، رابطه بین ردیاب تصویربرداری و ساختار درمانی، و درمان عدم قطعیت در مقیاس بین گونه ای دارد.

مطالعه موردی: NHP SPECT سریال و پیش‌بینی دوز Ac-225

این وبینار قابلیت های تحقیق ترجمه ای NHP Prisys Biotech ورادیوشیمیو قابلیت های تصویربرداری مولکولی

در مورد ارائه شده، یک مقاله آزمایشی نشاندار شده به صورت داخل وریدی برای NHP ها تجویز شد. سپس از تصویربرداری سریال SPECT برای پیگیری توزیع کل بدن در طول زمان استفاده شد. داده‌های فعالیت در سطح اندام برای حمایت از محاسبه دزیمتری رادیونوکلئید تجزیه و تحلیل شد و نتایج NHP به مدل وزن بدن انسان مرجع برای پیش‌بینی فعالیت Ac-225 مقیاس‌بندی شد.

مجموعه داده تصویری یکسان می تواند از دو تحلیل مرتبط پشتیبانی کند. اولین ارزیابی توزیع زیستی است که سیگنال مرتبط با اندام را توصیف می کند و ممکن است شامل اندازه گیری هایی مانند %ID/g باشد. دوم تجزیه و تحلیل دزیمتری است که از دوره زمانی فعالیت برای تخمین زمان اقامت و دوز جذبی استفاده می کند. این تحلیل ها مرتبط هستند اما قابل تعویض نیستند. یک نتیجه توزیع زیستی به طور خودکار یک تخمین دوز جذبی معتبر نیست و یک نتیجه دزیمتری به فرضیات استفاده شده در محاسبه بستگی دارد.

طراحی طولی همچنین از تلقی هر نقطه زمانی به عنوان یک مشاهده کاملا مجزا جلوگیری می کند. تصویربرداری مکرر در همان حیوان می تواند سهم تغییرات بین آزمودنی ها را در دوره زمانی مشاهده شده کاهش دهد. اینکه آیا تعداد حیوانات پایانی را کاهش می دهد یا نه بستگی به اهداف مطالعه و میزان تأیید ex vivo مورد نیاز دارد.

انتخاب جایگزین تصویربرداری

انتخاب رادیونوکلئید باید دوره زمانی بیولوژیکی مورد انتظار و شیمی ناقل هدف را دنبال کند. تیم مطالعه باید دو نیمه عمر جداگانه را در نظر بگیرد:

1. نیمه عمر فیزیکی رادیونوکلئید تصویربرداری؛ و
2. نیمه عمر بیولوژیکی مولکول نشاندار شده در خون و بافتها.

ایزوتوپ تصویربرداری باید برای مدت طولانی قابل تشخیص باقی بماند تا مراحل توزیع و پاکسازی مربوطه را ضبط کند. به عنوان مثال، گالیم-68 نیمه عمر فیزیکی حدود 68 دقیقه دارد. این ممکن است برای برخی از مولکول‌هایی که به سرعت توزیع می‌شوند مناسب باشد، اما به طور معمول سینتیک بعدی یک آنتی‌بادی را که برای روزها یا هفته‌ها در گردش است، نشان نمی‌دهد. رادیونوکلئیدهای با عمر طولانی‌تر، مانند زیرکونیوم-89 برای PET یا ید-125 برای SPECT، ممکن است برای فرآیندهای بیولوژیکی کندتر در نظر گرفته شوند، زمانی که شیمی برچسب‌گذاری و طراحی مطالعه مناسب باشد. فلوئور-18 ممکن است برای ترکیباتی با سینتیک سریعتر مناسب باشد.

نیمه عمر فیزیکی تنها بخشی از تصمیم گیری است. برچسب باید برای دوره‌ای که مدل‌سازی می‌شود، مرتبط با بردار باقی بماند، و روش برچسب‌گذاری نباید توزیع ناقل یا فعالیت بیولوژیکی را تغییر دهد. فعالیت خاص، خلوص رادیوشیمیایی، فرمولاسیون، پایداری و رابطه بین ساختار تصویربرداری و سازه درمانی همگی نیاز به ارزیابی دارند.

یک برچسب جایگزین به طور خودکار رفتار یک ساختار دارای برچسب Ac-225 را بازتولید نمی کند. تفاوت در رادیونوکلئید، شلاتور، فعالیت خاص، یکپارچگی مولکولی یا فرمول ممکن است توزیع را تغییر دهد. بنابراین پیش بینی باید بر اساس منطق مقایسه مستند شده باشد نه بر روی جایگزینی ایزوتوپ به تنهایی.

آنچه مطالعه می تواند کمک کند

یک مطالعه دزیمتری مبتنی بر تصویربرداری ممکن است ارائه دهد:

• داده های زمان فعالیت در سطح اندام برای بافت هدف و اندام های مربوطه؛
• تخمین زمان اقامت و دوز جذب شده در واحد فعالیت انجام شده؛
• مقایسه قرار گرفتن در معرض بافت هدف با فعالیت در اندام هایی که ممکن است درمان را محدود کند.
• اطلاعات توزیع زیستی از همان مجموعه داده تصویربرداری سریال. و
• اطلاعاتی که می تواند در کنار داده های PK، سم شناسی، فارماکولوژی و تولید در هنگام ارزیابی فعالیت FIH در نظر گرفته شود.

ارزش این خروجی ها به طراحی و اعتبارسنجی مطالعه بستگی دارد. آنها باید به عنوان تخمین یا پیش بینی توصیف شوند، نه به عنوان اندازه گیری مستقیم دوز بیمار در آینده.

چیزی که فرافکنی به خودی خود نمی تواند ایجاد کند

چندین منبع عدم قطعیت باید در تفسیر قابل مشاهده باقی بمانند.

اول، طرح ریزی به این فرض بستگی دارد که ردیاب تصویربرداری توزیع ساختار درمانی را گزارش می کند. تفاوت در پایداری برچسب، کیلاسیون، فرمولاسیون یا یکپارچگی مولکولی می تواند باعث ایجاد عدم تطابق بین ماده تصویر شده و محصول آینده Ac-225 شود.

دوم، Ac-225 از طریق زنجیره ای از رادیونوکلئیدهای دختر تجزیه می شود. پس زدگی هسته ای در طول واپاشی آلفا می تواند بر حفظ محصولات دختر در شلاتور تأثیر بگذارد و ممکن است منجر به توزیع مجدد برخی از دختران پس از پوسیدگی شود. تصویر برداری از بردار والد توزیع هر ایزوتوپ دختر را به طور کامل مشخص نمی کند. بنابراین توزیع مجدد و نگهداری دختر نیاز به بررسی جداگانه در مدل دزیمتری و در ارزیابی ایمنی کلی دارد.

سوم، تصویربرداری در سطح اندام نمی تواند توزیع میکرومتری انرژی ذره آلفا در بافت را حل کند. دو ناحیه در یک اندام ممکن است دوزهای سلولی متفاوتی دریافت کنند حتی زمانی که میانگین فعالیت اندام آنها مشابه به نظر می رسد. میکرودوزیمتری و محلی سازی سلولی به روش هایی فراتر از PET یا SPECT معمول نیاز دارد.

چهارم، مقیاس بندی بین گونه ای یک مرحله مبتنی بر مدل است. آناتومی و فیزیولوژی NHP ممکن است زمینه مفیدی را برای برخی برنامه ها فراهم کند، اما رابطه NHP با انسان دقیق نیست. توده های اندام، بیان گیرنده، متابولیسم، عملکرد کلیه و ایمنی زایی همگی می توانند بر وضعیت بالینی تأثیر بگذارند.

به این دلایل، پیش بینی دوز پیش بالینی باید به عنوان ورودی برنامه ریزی FIH در نظر گرفته شود. تصویربرداری بالینی و اندازه‌گیری‌های فارماکوکینتیک پس از تجویز اولیه برای ارزیابی اینکه چگونه پیش‌بینی بالینی توزیع زیستی بیمار را توصیف می‌کند و برای اصلاح تصمیم‌های مربوط به فعالیت بعدی مورد نیاز است.

چرا NHP ها را در مطالعات دزیمتری قرار دهیم؟

مطالعات جوندگان برای کارهای اولیه توزیع زیستی، فارماکولوژی و سم شناسی مهم باقی مانده است. NHP ها ممکن است در شرایطی که به آناتومی حیوانات بزرگتر، دسترسی عروقی، ابعاد اندام ها، زیست شناسی گیرنده یا تصویربرداری سریالی در شرایط نزدیک تر به روش بالینی برنامه ریزی شده بستگی دارد، اطلاعاتی را اضافه کنند.

تصویربرداری NHP می‌تواند مشاهدات مکرر را از یک حیوان ایجاد کند، که هنگام تخمین شکل منحنی زمان فعالیت اندام مفید است. همچنین می تواند زمینه کل بدن را برای اندام هایی فراهم کند که ارزیابی آنها از PK پلاسما به تنهایی دشوار است. این مزایا باعث برتری داده های NHP در سطح جهانی نمی شود و گونه ها باید بر اساس هدف، بردار، مکانیسم درمانی، سینتیک مورد انتظار و استراتژی نظارتی انتخاب شوند.

مطالعات تصویربرداری مولکولی و دزیمتری در Prisys Biotech

Prisys Biotech از مطالعات تصویربرداری مولکولی NHP پشتیبانی می کند که می تواند شامل انتخاب برچسب رادیویی، برچسب گذاری، سریال PET/CT یا SPECT/CT، تجزیه و تحلیل تصویر در سطح اندام، و ادغام با PK، بیومارکر، فارماکولوژی و ارزیابی ایمنی باشد. این وبینار روش های رادیوشیمی، برچسب گذاری ایزوتوپ، آماده سازی پس از برچسب زدن، خالص سازی و روش های کنترل کیفیت را تشریح کرد.

گردش کار مناسب به مقاله تست و سوال توسعه بستگی دارد. قبل از شروع مطالعه، تیم باید ساختار درمانی، جایگزین تصویربرداری، شیمی برچسب‌گذاری، پنجره جنبشی مورد انتظار، اندام‌های مورد نظر، روش اندازه‌گیری تصویر، طرح تایید خارج از بدن و مدل مورد استفاده برای مقیاس‌بندی انسانی را تعریف کند.

برای یک برنامه Ac-225، هدف از مطالعه ایجاد یک زنجیره قابل ردیابی از شواهد از توزیع بردار نشاندار شده تا زمان اقامت و تخمین دوز جذبی است. تصمیم نهایی فعالیت باید سپس این اطلاعات را با مجموعه داده های غیر بالینی و بالینی گسترده تر ترکیب کند.

نتیجه گیری

تصویربرداری مولکولی سریال در NHP ها می تواند از توسعه یک طرح ریزی فعالیت Ac-225 با ارائه داده های توزیع در سطح اندام در طول زمان پشتیبانی کند. هنگامی که ردیاب تصویربرداری به اندازه کافی با ساختار درمانی قابل مقایسه باشد، این داده ها می توانند برای تخمین زمان اقامت و اطلاع از محاسبات دوز جذب شده پس از مقیاس بندی به یک مدل انسانی مرجع استفاده شوند.

این رویکرد دارای مرزهای روشن است. این به طور مستقیم دوز بیمار آینده را اندازه گیری نمی کند، توزیع مجدد رادیونوکلئید دختر را به طور کامل مشخص نمی کند، دوز آلفا-ذره سلولی را حل نمی کند، یا عدم قطعیت در مقیاس بین گونه ای را از بین نمی برد. این به عنوان بخشی از یک برنامه یکپارچه که شامل رادیوشیمی، اعتبارسنجی تصویر، PK، توزیع زیستی، مدل‌سازی دزیمتری، سم‌شناسی، فارماکولوژی و تصویربرداری بالینی اولیه است، بسیار مفید است.

با Prisys Biotechnologies تماس بگیرید