الزامات فارماکودینامیک برای کاربردهای دارویی جدید چیست؟

فارماکودینامیک (PD)جزء اصلی توسعه دارویی غیر بالینی است. قرار گرفتن در معرض دارو را با فعالیت بیولوژیکی، مکانیسم اثر و پاسخ درمانی مرتبط می کند. برای یک برنامه دارویی جدید (NDA)، هیچ چک لیست واحدی از آزمایش‌های PD برای هر دارویی مناسب نیست: بسته‌بندی فارماکودینامیک چه چیزی باید داشته باشد به روش، مکانیسم، نشانه، جمعیت بیمار و مرحله توسعه بستگی دارد.

سوال مفید حجم داده های PD نیست. این است که آیا این داده‌ها از مکانیسم پیشنهادی پشتیبانی می‌کنند، فعالیت دارویی را در مواجهه‌هایی که برنامه قصد استفاده از آن را دارد نشان می‌دهد، و پلی قابل دفاع برای توسعه بالینی ایجاد می‌کند. اکثر برنامه ها با یک استراتژی یکپارچه به آن می رسند: تعامل هدف، نقاط پایانی فارماکودینامیک کاربردی،تجزیه و تحلیل مواجهه-پاسخ، نشانگرهای زیستی و مطالعات ترجمه ای

فارماکودینامیک آنچه را که یک دارو با یک سیستم بیولوژیکی انجام می دهد توصیف می کند و در توسعه پیش بالینی به چهار سؤال عملی پاسخ می دهد: آیا دارو به هدف مورد نظر خود می رسد، آیا آن هدف یا مسیر پایین دست را همانطور که انتظار می رود تعدیل می کند، آیا اندازه اثر دوز یا قرار گرفتن در معرض را دنبال می کند، و اینکه آیا می توان اثر را با یک نقطه پایانی قابل اندازه گیری در انسان مرتبط کرد.

فارماکوکینتیک (PK)آنچه را که بدن با دارو انجام می دهد توصیف می کند: جذب، توزیع، متابولیسم و ​​دفع. دو مجموعه داده به سؤالات متفاوتی پاسخ می‌دهند و نقاط پایانی PD زمانی که مکانیسمی توزیع بافت، درگیری هدف یا مدولاسیون مسیر را روشن می‌کند که غلظت‌های پلاسما سیستمیک به تنهایی نشان نمی‌دهند، بیشترین اهمیت را دارند.

درگیری هدف اندازه گیری مستقیم یا غیرمستقیم تعامل بین دارو و هدف مولکولی مورد نظر آن است. بازخوانی به روش بستگی دارد: اشغال گیرنده، مهار آنزیم، اتصال لیگاند، سیگنال دهی پایین دست، یا نشانگر زیستی مرتبط با مکانیسم دیگر، و باید در بافتی که مکانیسم در آن عمل می کند گرفته شود.

اتصال در یک روش آزمایشگاهی به خودی خود درگیری هدف را در داخل بدن ثابت نمی کند. دارو باید با غلظت کافی به بافت مورد نظر برسد و از نظر فارماکولوژیک در آن محیط فعال بماند.

برنامه های CNS جایی هستند که این کار سخت می شود. سد خونی-مغزی، توزیع بافت منطقه ای، فعالیت ناقل و متابولیسم موضعی همگی شکل می دهند که آیا قرار گرفتن در معرض سیستمیک به فعالیت دارویی در مغز تبدیل می شود. بنابراین برنامه‌های CNS به بیش از یک رویکرد نیاز دارند، اندازه‌گیری قرار گرفتن در معرض بافت، درگیری هدف، و اثر فارماکودینامیک پایین‌دست. مطالعات پستانداران غیر انسانی (NHP) زمانی که آناتومی، فیزیولوژی یا فارماکولوژی مربوط به شرایط انسانی در مدل‌های معمولی نمایش داده نمی‌شود، یک لایه ترجمه اضافه می‌کند.

یک مطالعه فارماکودینامیک که فقط اثر یک دارو را نشان می دهد نیمی از کار خود را انجام می دهد. داده‌های دوز-پاسخ نیمی دیگر را اضافه می‌کنند: فعالیت دارویی از کجا شروع می‌شود، پاسخ چقدر بزرگ می‌شود، آیا به یک فلات مسطح می‌شود، و این تغییرات چگونه دوز یا مواجهه سیستمیک را دنبال می‌کند.

مطالعه همراه با داده‌های PK یا سم‌کوینتیک، یک تحلیل مواجهه-پاسخ، تفسیر مکانیکی از ارتباط بین قرار گرفتن در معرض سیستمیک و فعالیت بیولوژیکی را ارائه می‌دهد.

طراحی از مکانیسم و ​​نقطه پایانی پیروی می کند. برخی از اثرات فارماکودینامیک به طور مستقیم اندازه گیری می شوند. برخی دیگر به یک نشانگر زیستی جایگزین یا یک بازخوانی عملکردی پایین دست نیاز دارند.

درمان CNS اغلب از طریق نشانگرهای زیستی مایع مغزی نخاعی (CSF)، اشغال گیرنده، تغییرات عصبی شیمیایی، نقاط پایانی تصویربرداری، یا اندازه‌گیری‌های رفتاری کمی دنبال می‌شود. خارج از CNS، نقاط پایانی PD معمولاً شامل بیومارکرهای التهابی، پارامترهای متابولیک، اندازه‌گیری‌های فیزیولوژیکی یا بازخوانی‌های تصویربرداری مرتبط با بیماری است.

آنچه مهم است این است که نقطه پایانی به اندازه کافی حساس، به اندازه کافی قابل تکرار باشد و از نظر بیولوژیکی به مکانیسم مورد آزمایش متصل باشد.

اتصال یک یافته فارماکودینامیک در یک مدل تجربی به یک نقطه پایانی که می تواند در بیماران اندازه گیری شود یکی از مشکلات پایدار در توسعه دارو است. فارماکودینامیک ترجمه ای این شکاف را با مرتبط کردن بیومارکرهای غیر بالینی یا نقاط پایانی عملکردی به موارد بالینی می بندد، به طوری که نتیجه به دست آمده در حیوانات به معنای چیزی برای انتخاب دوز در انسان است.

الفبیومارکر ترجمه ایزمانی مفیدتر است که پیوند بیولوژیکی واضحی با مکانیسم دارو داشته باشد و بتوان آن را با روش شناسی قابل مقایسه در بین گونه ها اندازه گیری کرد. این یک دلیل برای حل زودهنگام استراتژی PD به جای مونتاژ آن پس از شروع مطالعات بالینی است.

یک برنامه پیش بالینی را انتخاب کنید که بر روی یک نشانگر زیستی خاص بافت بدون سنجش بالینی قرار دارد. ارزش آن برای انتخاب دوز بعدی یا کار اثبات مکانیسم محدود است. یک نشانگر زیستی قابل اندازه‌گیری هم در مطالعات NHP و هم در انسان، پل مستقیم‌تری را ایجاد می‌کند.

مطالعات NHP زمانی که امکان جمع‌آوری نمونه‌های مرتبط بالینی یا ارزیابی نقاط پایانی را که مدل‌های حیوانی کوچک‌تر نمی‌توانند بازتولید کنند، در اینجا کمک می‌کنند: نمونه‌گیری CSF، تصویربرداری، اندازه‌گیری‌های فیزیولوژیکی، ارزیابی رفتاری کمی.

فعالیت دارویی محدود به اثر درمانی مورد نظر نیست. یک دارو همچنین با سیستم‌های بیولوژیکی خارج از هدف خود تعامل دارد، و فارماکولوژی ایمنی پیامدهای عملکردهای فیزیولوژیکی را که برای ایمنی بیمار مهم‌تر است، به ویژه عملکرد سیستم قلبی عروقی، تنفسی و عصبی مرکزی، ارزیابی می‌کند.

فارماکولوژی ایمنی و PD مبتنی بر اثربخشی اهداف متفاوتی دارند، اما هر دو مجموعه داده در یک چارچوب قرار گرفتن در معرض آسان‌تر تفسیر می‌شوند. دانستن غلظت های دارویی مرتبط با اثرات مورد نظر و ناخواسته، فعالیت دارویی و حاشیه ایمنی را در یک مقیاس قرار می دهد.

فارماکولوژی ایمنی بسط مطالعه PD اثربخشی نیست. طراحی، نقاط پایانی و تفسیر آن از دستورالعمل های نظارتی قابل اجرا و ویژگی های نامزد پیروی می کند.

نتایج PD هنگامی که در برابر قرار گرفتن در معرض مواد مخدر خوانده شوند معنی بیشتری دارند. تفسیر یک پاسخ بیولوژیکی بدون داده‌های قرار گرفتن در معرض ضمیمه دشوار است، در حالی که داده‌های PK به تنهایی نمی‌توانند تعیین کنند که آیا قرار گرفتن در معرض به دست آمده برای ایجاد اثر دارویی مورد نظر کافی است یا خیر، به همین دلیل است که سه مجموعه داده معمولاً به‌عنوان یک زنجیره تجزیه و تحلیل می‌شوند.

ترکیب PK،سموم سینتیک (TK)و PD، و یک چارچوب مواجهه-پاسخ دریافت می کنید:

قرار گرفتن در معرض → تعامل با هدف → اثر دارویی → واکنش عملکردی یا مرتبط با بیماری

این زنجیره انتخاب دوز را برای مطالعه بعدی قابل انجام می‌سازد، و این نحوه قضاوت شما است که آیا قرار گرفتن در معرض در یک مدل حیوانی با قرار گرفتن در معرض بالینی مورد نظر مرتبط است یا خیر. این رابطه بر اساس روش متفاوت است: مولکول‌های کوچک، آنتی‌بادی‌ها، پپتیدها، اولیگونوکلئوتیدها، و درمان‌های سلولی یا ژنی هر کدام به رویکرد متفاوتی برای مواجهه و ارزیابی PD نیاز دارند.

مطالعات NHP یک نیاز پیش فرض در هر برنامه توسعه دارو نیست. ارزش آنها بر این سؤال علمی استوار است و به این بستگی دارد که گونه چه مقدار از بیولوژی مربوطه را تأمین می کند که سایر مدل ها نمی توانند، به همین دلیل است که توجیه استفاده از آنها باید از اهداف برنامه ناشی شود نه از یک الگو.

در جایی که آنها جایگاه خود را به دست می آورند، مطالعات NHP نقاط پایانی دارویی را با نمونه گیری، تصویربرداری، فیزیولوژی یا ارزیابی رفتاری مرتبط بالینی ترکیب می کند.

در CNS، مطالعات NHP از نشانگرهای زیستی CSF، اثرات فارماکودینامیک مربوط به مغز، نقاط پایانی عصبی رفتاری و اقدامات مبتنی بر تصویربرداری پشتیبانی می‌کنند. روش‌های تصویربرداری مانند MRI، PET/CT و CT امکان ارزیابی طولی پیشرفت بیماری، تغییر بافت، توزیع زیستی یا پاسخ دارویی را بدون تکیه بر جمع‌آوری بافت انتهایی فراهم می‌کنند. این قابلیت زمانی جواب می دهد که سوال به جای مقایسه در نقاط زمانی پایانی نیاز به اندازه گیری مکرر در همان حیوان داشته باشد.

نقاط پایانی رفتاری یک لایه کاربردی اضافه می کنند. سه بعدی خودکارتحلیل رفتاریتغییرات در حرکت، وضعیت، حرکت، خراشیدن و رفتارهای مرتبط را کمیت می کند. در جایی که تغییر عملکرد بخشی از مکانیسم درمانی است، این اندازه‌گیری‌ها مکمل بیومارکرهای مولکولی و تصویربرداری هستند.

یک نقطه پایانی فقط به اندازه مطالعه ای که آن را ایجاد کرده مفید است. کنترل‌ها، اندازه‌گیری‌های پایه، انتخاب دوز، برنامه‌های نمونه‌برداری، عملکرد سنجش، آنالیز آماری، و تنوع بیولوژیکی مدل، همگی تعیین می‌کنند که آیا بازخوانی فارماکودینامیک زمانی که شخص دیگری تلاش می‌کند آن را بازتولید کند، باقی می‌ماند یا خیر.

در طرح‌های طولی، اندازه‌گیری‌های مکرر اطلاعاتی در مورد مسیرهای فردی و پاسخ درمان اضافه می‌کنند.

مقایسه بین گونه ها مشکل سخت تری است. هنگامی که جوندگان، NHP ها و انسان ها با سنجش های مختلف یا نقاط پایانی متفاوت مورد مطالعه قرار می گیرند، به احتمال زیاد تفاوت ظاهری از روش سنجش به اندازه زیست شناسی است. بنابراین برنامه ریزی ترجمه از سؤال بالینی مورد نظر شروع می شود و به سمت مدل غیر بالینی و نقطه پایانی PD کار می کند.

هیچ مجموعه ثابتی از مطالعات فارماکودینامیک یک بسته NDA کافی را تعریف نمی کند. یک بسته منسجم به سؤالاتی که برای برنامه فردی مهم است پاسخ می دهد، و در عمل استراتژی PD یک زنجیره منطقی ایجاد می کند که از قرار گرفتن در معرض دارو از طریق تعامل و مکانیسم هدف تا یک نقطه پایانی عملکردی یا مرتبط با بیماری که می تواند به ترجمه بالینی منتقل شود، ادامه می یابد.

قرار گرفتن در معرض دارو ← تعامل با هدف ← مکانیسم ← پاسخ دارویی ← نقطه پایان عملکردی یا بیماری مرتبط → ترجمه بالینی

شواهد مورد نیاز در هر مرحله متفاوت است. یک مولکول کوچک هدف گیرنده گیرنده، یک آنتی بادی، یک الیگونوکلئوتید، و یک محصول ژن درمانی، هر کدام به استراتژی PD متفاوتی نیاز دارند. برنامه های CNS، انکولوژی، ایمونولوژی، متابولیک و تنفس با نقاط پایانی فارماکودینامیک بسیار متفاوتی کار می کنند.

یک بسته PD بزرگ به طور خودکار یک بسته قوی نیست. آنچه مهم است این است که آیا هر نقطه پایانی به یک سوال علمی تعریف شده پاسخ می دهد و به تفسیر مبتنی بر مواجهه-پاسخ و مکانیسم وارد می شود یا خیر.

فارماکودینامیک به جای یک بخش مستقل از NDA به یک چارچوب ترجمه پیوسته تعلق دارد. در اوایل توسعه، مطالعات PD مکانیسم را تأیید می کند و اثبات فارماکولوژی را نشان می دهد. در طول انتخاب نامزد و توسعه غیر بالینی، آنها از انتخاب دوز و قرار گرفتن در معرض حمایت می کنند و رابطه بین اثربخشی و ایمنی را مشخص می کنند.

همانطور که یک برنامه به توسعه بالینی نزدیک می شود، نشانگرهای زیستی ترجمه و نقاط پایانی مرتبط بالینی وزن بیشتری می گیرند. برنامه ریزی استراتژی PD در مراحل توسعه؛ به صورت گذشته نگر برای ارسال نظارتی مونتاژ می شود، به ندرت با هم می ماند.

برای یک CRO که از این برنامه ها پشتیبانی می کند، کار دنباله ای از آزمایش های مجزا نیست. فارماکولوژی ترجمه به انتخاب مدل، طراحی مطالعه، جمع آوری نمونه، روش های تحلیلی و تفسیر بستگی دارد که به عنوان یک گردش کار در نظر گرفته شود.

Prisys Biotechnologies Co., Ltd. (浦灵生物، Prisys Biotech) تحقیقاتی بر روی پستانداران غیرانسانی در چندین حوزه درمانی انجام می دهد و مدل های بیماری NHP را با ارزیابی PK/PD، تصویربرداری بالینی معادل، ارزیابی رفتاری و تجزیه و تحلیل نشانگرهای زیستی در جایی که علم به آن نیاز دارد، ترکیب می کند. هدف داده‌هایی است که می‌توانند در چارچوب ترجمه‌ای گسترده‌تر خوانده شوند تا به‌عنوان نتایج مجزا.

الزامات فارماکودینامیک برای یک NDA به یک لیست ثابت از آزمایش ها کاهش نمی یابد. آنچه که بسته باید حاوی آن باشد از دارو، مکانیسم آن، نشانه، مرحله توسعه و استراتژی نظارتی ناشی می شود.

آزمایش این است که آیا شواهد غیر بالینی رابطه معتبری بین قرار گرفتن در معرض، تعامل هدف، فعالیت دارویی، نقاط پایانی مرتبط با اثربخشی و ایمنی ایجاد می‌کند یا خیر. داده‌های PD که به‌صورت مجموعه طراحی شده‌اند، توضیح می‌دهند که چرا یک اثر رخ می‌دهد، در چه مواجهه‌ای رخ می‌دهد، و چگونه انتظار می‌رود که این یافته به توسعه بالینی تبدیل شود.

سوال اصلی این نیست که چه مقدار داده PD مورد نیاز است. این همان شواهد فارماکودینامیکی است که ارتباط قانع کننده ای بین دارو، مکانیسم آن و اثر بالینی مورد نظر ایجاد می کند.

با Prisys Biotech تماس بگیرید