Translational CAR-T Evaluation: In Vitro Expertise & NHP Study Support — Prisys Biotech

درمان‌های سلول T{0}} گیرنده آنتی ژن کایمریک (CAR{1}}T) پارادایم‌های درمانی را برای برخی بدخیمی‌های هماتولوژیک تغییر داده‌اند و برای تومورهای جامد تحت بررسی فعال هستند. علیرغم موفقیت های بالینی، ترجمه از نیمکت به کنار تخت همچنان چالش برانگیز است. عوارض جانبی مرتبط با ایمنی مانند سندرم آزادسازی سیتوکین (CRS) و سندرم سمیت عصبی مرتبط با سلول‌های عامل ایمنی (ICANS) ملاحظات ایمنی اصلی در طول توسعه بالینی هستند و پیش‌بینی بروز و شدت آن‌ها از نظر بالینی دشوار است.

مدل‌های جوندگان سنتی-به‌ویژه ایمنی-خارج‌گرافت موش ناقص-برای اثبات اولیه-مطالعات-مفهوم و مکانیسم ضروری هستند، اما در هنگام مدل‌سازی پاسخ‌های ایمنی سیستمیک انسان دارای محدودیت‌های شناخته شده هستند.نخستی‌های غیر انسانی (NHPs)-با توجه به همسانی ایمونولوژیک نزدیکتر با انسان، اطلاعات تکمیلی در مورد ایمنی، توزیع زیستی و برخی از جنبه‌های پویایی ایمنی که به سختی در جوندگان به دست می‌آیند، ارائه می‌کند.

برای تیم‌های ترجمه‌ای که نامزدهای CAR{0}T را ارزیابی می‌کنند، مطالعات NHP می‌توانند در چندین زمینه خاص ارزش افزوده داشته باشند:

1. تشخیص سیگنال ایمنی بهبود یافته (CRS و مدل‌سازی سمیت عصبی)
سیستم های جوندگان اغلب در تولید مجدد آبشارهای سیتوکین سیستمیک مشاهده شده در CRS شدید یا پیامدهای عصبی پیچیده ICANS شکست می خورند. در NHP ها، نمونه برداری سریالی از سیتوکین ها (به عنوان مثال، IL-6، IFN-، TNF-) همراه با ارزیابی های رفتاری و عصبی استاندارد شده، ارزیابی بالینی مرتبط تری از فعال شدن سیستم ایمنی حاد و نمایه زمانی آن را ممکن می سازد.

2. ارزیابی خطر تومور در-هدف / خاموش-
بسیاری از اهداف CAR در بافت‌های طبیعی سطح{0} پایینی دارند. تشابه توالی اسید آمینه بالا بین پروتئین های انسانی و NHP برای بسیاری از آنتی ژن ها، امکان تست واکنش متقابل واقع بینانه تری را فراهم می کند، و از شناسایی زودهنگام سمیت های بالقوه در-هدف، غیر{5}}تومور که در مدل های جوندگان مشهود نیستند، پشتیبانی می کند.

3. بینش PK/PD برای سلول درمانی
ویژگی‌های فارماکودینامیک کلیدی برای سینتیک‌های گسترش، تداوم، تکامل فنوتیپی و قاچاق خودرو-T- تحت تأثیر تعاملات با یک محفظه ایمنی سازگار دست‌نخورده است. NHP ها زمینه ای ایمنی{4}}برای نمایه کردن این پویایی ها به صورت طولی فراهم می کنند، که می تواند راهبردهای انتخاب دوز بالینی و نمونه برداری را مشخص کند.

تفسیر و محدودیت های مناسب

آزمایشات NHP جایگزین کاملی برای نتایج انسانی نیستند. محدودیت‌های مهم شامل تفاوت‌های خاص گونه‌ها{1}}در بیان گیرنده، تنظیم ایمنی و محدودیت‌های عملی در مدل‌سازی تومور در NHP‌ها می‌شود (به عنوان مثال، پیوند تومورهای انسانی به NHP معمولاً امکان‌پذیر نیست). بنابراین، داده‌های NHP باید با ویژگی‌های عملکردی قوی در شرایط آزمایشگاهی، مدل‌های اثربخشی جوندگان، و نشانگرهای زیستی ترجمه‌ای ادغام شوند تا یک رویکرد{3}}شاهد{4} برای اولین بار-در طراحی کارآزمایی انسانی ایجاد شود.

Prisys Biotech مجموعه ای از خدمات پیش بالینی را ارائه می دهد که برای تقویت اعتماد به ترجمه و در عین حال حفظ استانداردهای دقیق رفاهی و کیفیت داده ها{0}} طراحی شده است. برای اطمینان از شفافیت علمی، تجربه و دامنه واقعی خود را روشن می کنیم:

بیانیه تجربه (انعکاس دقیق):
Prisys قابلیت هایی را در این زمینه ایجاد کرده استدر شرایط آزمایشگاهیخصوصیات CAR{0}}، از جمله سنجش سمیت سلولی، پروفایل مولتی پلکس سیتوکین، فنوتیپ مبتنی بر فلوسیتومتری-و سنجش سلول T عملکردی. ما تا به امروز تزریقات اتولوگ یا آلوژنیک CAR{4}} در NHP ها انجام نداده ایم. با این حال، پلتفرم آزمایشگاهی و تخصص ایمونولوژی ما زیربنای توانایی ما برای طراحی و اجرای استراتژی‌های پیش بالینی یکپارچه است که یافته‌های in vitro و ارزیابی in vivo را که با همکاری شرکای مناسب یا حامیان مالی انجام می‌شود، پل می‌کند.

آنچه ما می توانیم به طور مستقیم ارائه دهیم:

• مجموعه‌های سنجش in vitro سفارشی‌سازی‌شده برای شناسایی عملکردی CAR{0}}T (آزمایش‌های کشتار، چالش‌های مجدد سریال، نشانگرهای خستگی، پانل‌های آزادسازی سیتوکین).
• طراحی پانل فلوسیتومتری با محتوای بالا و اعتبارسنجی برای بیان CAR، نشانگرهای تمایز/فرسودگی، تکثیر و فنوتیپ فعال‌سازی.
• مولتی پلکس سیتوکین / پروفایل کموکاین با تجزیه و تحلیل دوره{0} زمان برای تعریف سینتیک آزادسازی تحت شرایط تحریک کنترل شده.
• آزمایش واکنش متقابل در شرایط آزمایشگاهی در برابر سلول‌های اولیه NHP یا رده‌های سلولی مربوطه در صورت وجود، برای حمایت از بیان هدف و ارزیابی خطر غیر هدف{1}.

نحوه پشتیبانی ما از برنامه های in vivo (مدل مشارکتی):

• طراحی مطالعه ترجمه‌ای: ما در مورد نقاط پایانی مطالعه NHP، برنامه‌های نمونه‌برداری، انتخاب نشانگرهای زیستی، و برنامه‌های نظارت انسانی که توسط داده‌های آزمایشگاهی اطلاع‌رسانی می‌شوند، توصیه می‌کنیم.
• انتقال سنجش و گزارش‌های سازگار{0}}GLP: ما SOPهای سنجش، طرح‌های تحلیلی و بسته‌های داده مناسب برای ارسال‌های قانونی آماده می‌کنیم.
• هماهنگی شریک: زمانی که مطالعات NHP in vivo مورد نیاز است، Prisys می تواند با آن هماهنگ کندامکانات NHP واجد شرایطیا اسپانسر-ویواریاهای تعیین‌شده برای اجرای مطالعات و اطمینان از تداوم بین خصوصیات آزمایشگاهی و نمونه‌برداری/آزمون‌های نشانگر زیستی in vivo.

هنگام طراحی برنامه‌های CAR{0}T پیش بالینی که برای اطلاع رسانی ترجمه بالینی در نظر گرفته شده است، توصیه می‌کنیم عناصر زیر را ادغام کنید:

• مدل‌سازی تخلیه لنفاوی پیش بالینی که از نظر علمی توجیه می‌شود، با ارزیابی دقیق دوز{0}}و توجیه ترجمه برای عوامل (مانند سیکلوفسفامید، فلودارابین) و زمان‌بندی نسبت به تزریق سلولی.
• نقاط پایانی ایمنی استاندارد شده و آینده نگر (سنجه های CRS/ICANS درجه بندی شده متناسب با گونه ها)، همراه با پانل های سیتوکین/بیومارکر از پیش تعریف شده و برنامه های مشاهدات عصبی/رفتاری.
• پایش سریال خون محیطی برای سینتیک ترانس ژن CAR (qPCR یا PCR دیجیتال)، ایمونوفنوتایپ، و پروفایل سیتوکین برای مشخص کردن روابط پایدار-.
• نمونه‌برداری از توزیع بیولوژیکی بافت (در صورتی که از نظر اخلاقی و لجستیکی مناسب باشد) برای ارزیابی قرار گرفتن در معرض اندام و مکان‌یابی بالقوه خارج از{0}}هدف.

ارزیابی ترجمه‌ای مؤثر از نامزدهای CAR{0}}T نیازمند یک رویکرد لایه‌ای است که خصوصیات دقیق آزمایشگاهی را با مطالعات in vivo طراحی‌شده استراتژیک همسو می‌کند. Prisys Biotech با تخصص ایمونولوژی و سنجش عمیق از کار in vitro CAR- ما کمک می کند و با طراحی چارچوب های مطالعه ترجمه و هماهنگی با شرکای in vivo در صورت لزوم از حامیان مالی حمایت می کند. هدف ما تولید داده‌هایی است که در برنامه‌های انسانی ابتدا-به‌طور معنی‌داری-در-خطر کاهش می‌دهند و در عین حال استانداردهای بالای رفاه حیوانات و یکپارچگی داده‌ها را حفظ می‌کنند.