الیگونوکلئوتیدها رشته های کوتاهی از DNA یا RNA هستند که می توانند به توالی های خاصی از مواد ژنتیکی متصل شده و بیان آنها را تعدیل کنند. آنها به عنوان یک کلاس امیدبخش از داروها برای بیماری های مختلف، به ویژه آنهایی که بر سیستم عصبی مرکزی (CNS) تأثیر می گذارند، مانند آتروفی عضلانی ستون فقرات، بیماری آلزایمر و بیماری هانتینگتون ظاهر شده اند.
مایع مغزی نخاعی (CSF) مایع شفافی است که سیستم عصبی مرکزی (CNS) متشکل از مغز و نخاع را پر کرده و احاطه می کند. CSF عمدتاً توسط شبکه مشیمیه در بطنهای مغز تولید میشود و از طریق بطنها، فضای زیر عنکبوتیه و سینوسهای دورال گردش میکند و در آنجا دوباره جذب خون میشود.
با این حال، رساندن الیگونوکلئوتیدها به CNS آسان نیست، زیرا آنها باید بر سد خونی مغزی غلبه کنند، یک لایه محافظ که از ورود بیشتر مواد به مغز جلوگیری می کند. یکی از راه های دور زدن این مانع، تزریق الیگونوکلئوتیدها به طور مستقیم به CSF است. به این عمل تزریق داخل نخاعی می گویند. داروهای الیگونوکلئوتیدی که CNS را هدف قرار می دهند، تزریق داخل نخاعی را به عنوان یک روش تحویل انتخاب می کنند زیرا:
- تزریق داخل نخاعی می تواند سد خونی مغزی (BBB) را دور بزند، که مانع اصلی برای تحویل دارو به CNS است، به ویژه برای مولکول های بزرگ و دارای بار منفی مانند الیگونوکلئوتیدها.
- تزریق داخل نخاعی می تواند با تزریق مستقیم داروها به CSF، مواجهه سیستمیک و عوارض جانبی داروها و همچنین دوز مورد نیاز را کاهش دهد.
- تزریق داخل نخاعی می تواند از نیمه عمر طولانی داروها در CNS بهره مند شود که می تواند دفعات تجویز را کاهش دهد و انطباق بیمار را بهبود بخشد.
تزریق داخل نخاعی برای اولین داروی اولیگونوکلئوتیدی تایید شده برای بیماری های CNS، Nusinersen، با موفقیت استفاده شده است. Nusinersen یک الیگونوکلئوتید آنتی سنس (ASO) است که ژن دخیل در آتروفی عضلانی نخاعی را هدف قرار می دهد، یک اختلال ژنتیکی نادر و کشنده که باعث ضعف و فلج عضلانی می شود. Nusinersen با تغییر پیوند ژن، تولید پروتئینی را افزایش می دهد که برای بقا و عملکرد نورون حرکتی ضروری است. Nusinersen در سال 2016 توسط FDA تأیید شد و کارایی و ایمنی قابل توجهی را در آزمایشات بالینی نشان داده است.
Nusinersen تنها داروی اولیگونوکلئوتیدی نیست که از تزریق داخل نخاعی برای هدف قرار دادن CNS استفاده می کند. چندین ASO و siRNA دیگر، نوع دیگری از الیگونوکلئوتید که بیان ژن را خاموش می کند، در حال توسعه بالینی برای بیماری های مختلف CNS هستند. این داروها مکانیسمهای اثر متفاوتی دارند، اما برخی از ویژگیهای فارماکوکینتیک مشترک، مانند توزیع سریع و نیمه عمر طولانی در بافتهای CNS مشترک هستند.
پس از ورود ASO به گردش خون، متابولیسم و دفع آن مشابه متابولیسم های تجویز سیستمیک است که عمدتاً توسط نوکلئاز متابولیزه شده و از طریق کلیه دفع می شود. با توجه به ویژگی های فوق، پیشنهاد می شود که روش تحقیق تجویز داخل نخاعی داروهای الیگونوکلئوتیدی مشابه سایر روش های تجویز سیستمیک در مطالعه ویژگی های فارماکوکینتیک سیستمیک آن باشد. علاوه بر شناسایی متابولیتها در پلاسما، کبد و کلیه، شناسایی متابولیتها در بافت مغز و CSF میتواند در صورت لزوم افزایش یابد زیرا CNS را هدف قرار میدهد. برای داروهای الیگونوکلئوتیدی در مراحل اولیه تحقیق و توسعه، مطالعه در مورد پایداری همگن مغز میتواند برای غربالگری ترکیبات در مراحل اولیه افزایش یابد.
از آنجا که داروهای الیگونوکلئوتیدی به سرعت در گردش مایع مغزی نخاعی حذف می شوند، مطالعه PK-PD داروهای الیگونوکلئوتیدی که CNS را هدف قرار می دهند، عمدتاً بر اساس رابطه دوز-اثر بین غلظت دارو در بافت CNS و بیومارکرهای فارماکودینامیک در بافت CNS است. پس از تجویز داخل نخاعی، تبدیل دوز داروها در میان جنس های مختلف بر اساس حجم مایع مغزی نخاعی است، نه بر اساس سطح معمولی بدن یا قرار گرفتن در معرض سیستم آزاد معادل.
تجویز داخل نخاعی از نظر فنی ابزاری دشوار برای تجویز است. با گرم شدن مداوم تحقیقات دارویی در سیستم عصبی مرکزی در سالهای اخیر، تقاضا برای فناوری دارورسانی داخل نخاعی به تدریج افزایش یافته است. Prisys دارای فناوری کامل تزریق داخل نخاعی و جمع آوری مایع مغزی نخاعی است و بستری جامع برای تجویز داخل نخاعی و تزریق داخل بطنی ایجاد کرده است. انتظار می رود با تکیه بر یک پلتفرم کامل برای تحقیقات داروهای سیستم عصبی، به مشتریان کمک کند تا به سرعت پروژه های تحقیقاتی و توسعه دارویی جدید را که سیستم عصبی را هدف قرار می دهند، تبلیغ کنند.
