فارماکوکینتیک و بیوآنالیز داروهای الیگونوکلئوتیدی: ویژگی های جذب و فارماکوکینتیک پلاسما (PK)

داروهای الیگونوکلئوتیدی جذب خوراکی محدودی از خود نشان می دهند و عمدتاً از راه های غیر روده ای تجویز می شوند. آنها معمولاً از طریق تزریق زیر جلدی یا داخل وریدی تزریق می شوند، اگرچه برخی گزارش ها از تجویز خوراکی وجود دارد. در موارد خاص، درمان موضعی را می توان از طریق تزریق داخل زجاجیه یا داخل نخاعی به دست آورد. جذب این داروها سریع است و حداکثر غلظت پلاسمایی آن در عرض 2 تا 6 ساعت می رسد.

منحنی غلظت خون پس از تجویز داخل وریدی ISIS 104838 [Yu RZ، و همکاران، 2013; Geary RS، و همکاران، 2015].

PK پلاسمایی الیگونوکلئوتیدهای آنتی سنس نسل دوم (ASOs) یک الگوی حذف چند فازی را نشان می دهد. فرآیند انتقال دارو از گردش خون به بافت ها نسبتاً سریع است و در نتیجه نیمه عمر توزیع کوتاهی بین 0.5 تا 3 ساعت است. غلظت دارو در خون پس از تجویز به سرعت کاهش می‌یابد، با کاهش 10-20 برابری در عرض 4-6 ساعت و کاهش 2-4 مرتبه بزرگی در عرض 24 ساعت. زمانی که دارو توسط سلول های بافتی جذب شود، رسوب دارو در بافت ها بسیار کند است. در این مرحله، غلظت دارو در خون بسیار پایین است و نیمه عمر حذف در بافت ها می تواند از 2 هفته تا 2 ماه متغیر باشد. این نیمه عمر طولانی حذف بافت به طولانی شدن مدت اثر در محل مورد نظر ترجمه می شود. نیمه عمر حذف نهایی دارو در پلاسما نشان دهنده نیمه عمر حذف آن در بافت ها است که منعکس کننده روند کند توزیع مجدد دارو از سلول های بافتی به مایع خارج سلولی و محفظه پلاسما است. در مقایسه با توزیع پلاسما، داروهای الیگونوکلئوتیدی معمولاً به زمان طولانی تری برای توزیع در سلول ها نیاز دارند که منجر به تاخیر در شروع پاسخ فارماکودینامیک نسبت به غلظت دارو می شود.

غلظت پایین پلاسما (میانگین ± SE) پس از تجویز مکرر زیر جلدی mipomersen به شرح زیر است:

رژیم دوز I: پس از یک مرحله بارگیری دوز 2-هفته ای، دوز یک بار در هفته به مدت 11 هفته.
رژیم دوز II: دوز یک بار در هفته به مدت 13 هفته (گروه دوز 400 میلی گرم در هفته به مدت 10 هفته دوز مصرف شد).

لطفاً توجه داشته باشید که مقادیر عددی واقعی برای غلظت‌های پایین پلاسما در متنی که ارائه کرده‌اید ارائه نشده است. اگر داده‌های عددی خاصی دارید، می‌توانم به شما کمک کنم آن‌ها را در ترجمه بگنجانید.

داروهای الیگونوکلئوتیدی به دلیل نیمه عمر طولانی بافتی آنها معمولاً به صورت هفتگی، ماهانه یا حتی سالانه تجویز می شوند. به عنوان مثال، داروی siRNA لوماسیران، تایید شده در سال 2020، ابتدا به صورت ماهانه تجویز می شود و پس از آن هر سه ماه یکبار تجویز می شود که به طور قابل توجهی انطباق بیمار را بهبود می بخشد. علاوه بر این، داروهای الیگونوکلئوتیدی معمولا اشغال هدف طولانی‌مدت را نشان می‌دهند، برای مثال لوماسیران، اشغال هدف کبدی را تا سه ماه ثابت نگه می‌دارد.

رفتار PK مشابه در بین گونه ها [ریچارد اس جیری، 2009].

پس از تجویزهای متعدد، حداقل تجمع دارو در بدن وجود دارد، عمدتاً به این دلیل که دارو به سرعت به طور گسترده از پلاسما در بافت ها توزیع می شود و متابولیسم آهسته در بافت ها انجام می شود. داروهای الیگونوکلئوتیدی نسبتاً آهسته به غلظت‌های پایدار در بدن می‌رسند و تجمع دارو در غلظت‌های پایین تنها زمانی رخ می‌دهد که دارو به حالت پایدار در بافت‌ها دست یابد. دستیابی به غلظت دارو در حالت پایدار در بافت ها به دفعات دوز و نیمه عمر طولانی حذف بافتی دارو بستگی دارد. به عنوان مثال، دارویی با نیمه عمر حذف بافتی (تخمین زده شده در مرحله پس از توزیع در پلاسما) 2 تا 4 هفته ممکن است 2 تا 4 ماه طول بکشد تا غلظت های پایین در پلاسما به حالت پایدار برسد (با فرض اینکه دوز بارگیری وجود ندارد). استفاده شده). از دوزهای بارگیری می توان برای تسریع زمان لازم برای رسیدن دارو به حالت ماندگار استفاده کرد، اما ممکن است در مرحله بارگیری با سمیت محدود کننده دوز همراه باشد.

AUC پلاسمای حالت پایدار بین گونه ای (ناحیه زیر منحنی) و نرخ کلیرانس (CL/F) (میانگین ± SD) در رابطه با دوز mg/kg (a و c) یا دوز mg/m2 (b و d) [ یانفنگ وانگ، و همکاران، 2019].

در محدوده دوز معینی، داروهای الیگونوکلئوتیدی ویژگی‌های فارماکوکینتیک خطی را در پلاسما نشان می‌دهند. با این حال، با افزایش بیشتر در دوز، آنها فارماکوکینتیک غیر خطی را نشان می دهند که با اشباع متابولیک مشخص می شود. تزریق زیر جلدی این داروها در مقایسه با تزریق داخل وریدی منجر به غلظت کمتری در پلاسما می شود. با وجود تفاوت در فارماکوکینتیک پلاسما بین تزریق زیر جلدی و داخل وریدی در دوز یکسان، غلظت در اندام های هدف تقریباً معادل است. ویژگی‌های فارماکوکینتیک (PK) داروهای الیگونوکلئوتیدی با خواص فیزیکوشیمیایی عمومی، تغییرات شیمیایی، سیستم‌های دارورسانی و خواص مزدوج مرتبط است. این خصوصیات PK تا حد زیادی مستقل از توالی نوکلئوتیدی هستند. به عنوان مثال، چندین داروی الیگونوکلئوتیدی آنتی سنس با خواص فیزیکوشیمیایی مشابه، مانند داروهای اصلاح شده با 2'-MOE، رفتار PK ثابتی را در جوندگان، سگ ها، میمون ها و انسان ها نشان می دهند.

دو توالی مختلف با اصلاح 2'-MOE (2'-متوکسی اتیل) نیمه عمر متفاوتی در کبد و کلیه نشان می دهند، اما نسبت غلظت دارو از کبد به پلاسما یکسان است که در طول زمان ثابت می ماند [Richard S Geary, 2009] .

در طی فرآیند توزیع مجدد از بافت ها به پلاسما، داروهای الیگونوکلئوتیدی معمولاً نسبت نسبتاً ثابتی را بین غلظت آنها در پلاسما و کبد حفظ می کنند. گزارش هایی وجود دارد که نشان می دهد نسبت غلظت پلاسمایی دارو پس از توزیع به غلظت داروی کبدی برای ASO های نسل دوم تقریباً 1:6000 است. این نسبت در گونه های مختلف ثابت می ماند. این نشان می دهد که سطح قرار گرفتن در معرض دارو در بافت کبد را می توان بر اساس غلظت اندازه گیری شده دارو در پلاسما تخمین زد.

با توجه به همبستگی قوی بین غلظت دارو در بافت، غلظت پایین، و غلظت پلاسمایی پس از توزیع، این ویژگی برای ساخت مدل‌های فارماکوکینتیک/فارماکودینامیک (PK/PD) ارزشمند است. چنین مدل هایی می توانند به روشن شدن روابط مواجهه-پاسخ و راهنمایی رژیم های دوز کمک کنند.

سطوح پایین غلظت دارو در پلاسما در مرحله پس از توزیع، تعادل را با سطوح دارو در بافت‌های میمون حفظ می‌کند [ریچارد اس جیری، 2009].

میزان قرار گرفتن در معرض و میزان پاکسازی ASOs در گونه های مختلف با وزن بدن (BW) بر حسب میلی گرم در کیلوگرم (mg/kg) به جای سطح بدن (BSA) در ارتباط است. میزان پاکسازی در ماکاک های خرچنگ خوار را می توان با نسبت 1:1 بر اساس وزن بدن (mg/kg) به انسان تعمیم داد. در جوندگان، میزان پاکسازی تقریباً 5-10 برابر بیشتر از انسان است که بر اساس وزن بدن مقیاس بندی شود (ضریب پوسته پوسته شدن 7).

برای مثال، پیوند N-acetylgalactosamine (GalNAc) هدف‌گیری سلول‌های کبدی را افزایش می‌دهد و در دوزهای مرتبط بالینی، برون‌یابی نرخ کلیرانس ماکاک به انسان از یک رابطه 1:1 پیروی می‌کند که بر اساس وزن بدن باشد. اگر بر اساس سطح بدن (BSA) محاسبه شود، میزان پاکسازی ماکاک تقریباً 30٪ تا 50٪ از میزان پاکسازی انسان است. در مورد موش ها، استفاده از BW برای پوسته پوسته شدن تخمین دقیق تری از میزان پاکسازی انسانی ارائه می دهد. وقتی با BW مقیاس بندی شود، فاصله موش تقریباً ده برابر انسان است.

داروهای siRNA به سرعت از محفظه پلاسما پاک می شوند و در نتیجه نیمه عمر نهایی کوتاهی در پلاسما ایجاد می شود (مثلاً 3 روز برای پاتیسیران). برای افزایش نیمه عمر کلیرانس، از اصلاحات شیمیایی مانند GalNAc-siRNA یا سیستم های تحویل مبتنی بر لیپید استفاده می شود که امکان نیمه عمری را فراهم می کند که می تواند به چند هفته برسد. این نیاز بالینی برای دوز در فواصل هفته ها یا ربع را پشتیبانی می کند.