توسعه دارو یک زمینه بسیار پیچیده و چند رشته ای است. در این فرایند ، تجزیه و تحلیل یکپارچهفارماکوکینتیک (PK)وتفارماکودینامیک (PD)از اهمیت ویژه ای برخوردار است ، به عنوان یک پل مهم که به تحقیقات بالینی و اثربخشی بالینی متصل می شود. در صنعت داروسازی ، آکادمی ها و آژانس های نظارتی ، دانشمندان به طور مداوم در تلاشند تا به طور مؤثر یافته های تحقیقات بالینی را به کاربردهای بالینی ترجمه کنند. با توجه به پیچیدگی متابولیسم مواد مخدر در سیستم های بیولوژیکی ، چگونه می توان مکانیسم ها و شدت عمل مواد مخدر را در نقاط زمانی مختلف تفسیر کرد؟ و چرا داده های PK/PD اغلب در ارزیابی داروهای بالینی مورد استفاده قرار نمی گیرند؟ این سؤالات چالش های اصلی ادغام دارویی در کشف دارو را تشکیل می دهد.
این مقاله با هدف بررسی مفاهیم اساسی و کاربردهای استدلال PK/PD است. ما روی جنبه های اصلی زیر تمرکز خواهیم کرد:ویژگی های زیست شناسی هدف ، روابط غلظت-اثر ، منحنی های زمان اثر دارویی ، ترجمه منطقی پارامترهای مدل و اهمیت ارتباطات بین رشته ایبشر از طریق تجزیه و تحلیل دقیق علمی ، هدف افزایش سطح کاربرد ادغام PK/PD در توسعه دارو است.
روشهای درمانی دارویی مزمن اغلب به رژیم های دوز مکرر نیاز دارند. در طول تجویز مکرر ، رابطه بین قرار گرفتن در معرض دارو و اثر دارویی به تدریج برقرار می شود و بیشتر منجر به روابط دوز می شود. هنگامی که روابط پاسخ دوز برای هر دو اثر دوز و دارویی مشاهده می شود ، و دوز و غلظت سیستمیک ترکیب تحقیقات (دارو) ، غلظت حالت پایدار (یا قرار گرفتن در معرض)-رابطه با تأثیر به یک شاخص تحلیلی مهم تبدیل می شود. در حالی که رابطه غلظت و اثر غلظت حالت پایدار ممکن است به طور مستقیم فرآیندهای پویا را منعکس نکند ، در مراحل تصمیم گیری مهم مانند انتخاب دوز ، برون یابی داده های بالینی و ارزیابی حاشیه ایمنی ارزش غیر قابل تعویض دارد.
داده های غلظت ، اثر غلظت و اثر زمانسناریوهای کاربردی متمایز را در تجزیه و تحلیل PK/PD ارائه دهید. در بعضی موارد ،داخل بدنمنحنی های زمان اثر ممکن است نیاز به شبیه سازی و پیش بینی با استفاده از داده های غلظت زمان موجود و در شرایط آزمایشگاهی (یا اتصال) داده های کنسانتره داشته باشند. برعکس ، داده های غلظت زمان وداخل بدنداده های زمان اثر را می توان به طور مستقیم به صورت تجربی بدست آورد و غلظت تعادل اثر داخل بدن نیز می تواند از نظر کمی تعیین شود. علاوه بر این ، بر اساسدر شرایط آزمایشگاهیداده های غلظت-اثر ، می توان مشخصات غلظت زمان داخل بدن را برای دستیابی به یک اثر دارویی خاص پیش بینی کرد. این انواع مختلف داده ها و روش های تحلیلی آنها چشم اندازهای چند بعدی را برای درک عمیق تر از مکانیسم های عمل دارویی ارائه می دهد.
عناصر اصلی استدلال PK/PD شامل پنج جنبه زیر است:
زیست شناسی هدف:درک کامل از ویژگی های زیست شناسی هدف برای مدل سازی و تفسیر PK/PD اساسی است. این شامل عملکرد فیزیولوژیکی هدف ، مسیرهای سیگنالینگ ، ارتباط بیماری و مکانیسم های مولکولی تعامل با داروها است.
رابطه غلظت-اثر: این کمی رابطه بین غلظت دارو و اثر دارویی ، که به طور معمول از طریق آزمایش های آزمایشگاهی یا داخل بدن ایجاد می شود ، توصیف می کند. مدل های متداول شامل مدل EMAX ، مدل Emax Sigmoid و غیره برای توصیف رابطه کمی بین غلظت و اثر دارو است.
منحنی زمان اثر:به صورت پویا نظارت بر روند تأثیر دارویی در طول زمان پس از تجویز دارو. همراه با داده های PK ، امکان تجزیه و تحلیل تأخیر اثر ، مدت زمان و همبستگی با غلظت داروهای سیستمیک را فراهم می کند.
ترجمه و مقیاس بندی پارامترهای مدل: پارامترهای مدل PK/PD بالینی به طور منطقی استخراج پارامترهای مدل PK/PD یک گام مهم در ادغام PK/PD است. این شامل تنظیم تفاوت گونه ها ، مسیرهای تجویز ، پارامترهای فیزیولوژیکی و غیره برای بهبود صحت پیش بینی های بالینی است.
ارتباطات بین رشته ای: توسعه دارو شامل چندین رشته از جمله فارماکولوژی ، فارماکوکینتیک ، شیمی دارویی و پزشکی بالینی است. ارتباطات بین رشته ای مؤثر یک ضمانت اساسی برای اطمینان از اجرای مؤثر استراتژی های ادغام PK/PD و ترویج پیشرفت صاف پروژه ها است.
درک ناکافی از زیست شناسی هدف ، کاربرد نادرست از دانش فارماکودینامیکی و فارماکوکینتیک و موانع ارتباطات بین رشته ای می تواند همه منجر به تاخیر در پروژه های تولید دارو شود و حتی منجر به عدم موفقیت کاندیداهای دارویی با پتانسیل بالینی شود. به عنوان مثال ، سوء تفاهم از مکانیسم عمل هدف می تواند به طراحی آزمایشی مغرضانه و تفسیر نادرست از مکانیسم های عمل دارویی منجر شود و از این طریق بر جهت بهینه سازی ترکیب سرب تأثیر بگذارد. ترجمه غیر منطقی پارامترهای مدل ، از جمله تعصب در تفاوت گونه ها و مقیاس بندی داده ها ، می تواند منجر به پیش بینی های نادرست مراحل اولیه تولید دارو و نتایج آزمایش انسان شود ، در نهایت باعث ایجاد مشکلات جدی در رابطه با ایمنی ، تحمل یا انتخاب دوز می شود.
بنابراین ، در فرایند توسعه دارو ، ارتباطات با کیفیت بالا و همکاری نزدیک بین رشته های مربوطه ، مانند عبور دقیق یک باتوم در یک مسابقه رله ، عوامل اصلی در ارتقاء کارآمد ، ایمن و سریع پروژه ها به بهینه سازی ترکیب سرب در اواخر مرحله یا توسعه بالینی اولیه هستند. از طریق کاربرد عمیق استراتژی های ادغام PK/PD ، می توان انتظار داشت که روند تحقیق و توسعه داروهای نوآورانه را تسریع کنیم و سهم بیشتری به سلامت انسان داشته باشیم.
