بررسی مدل های حیوانی برای اثربخشی داروی درماتیت آتوپیک

درماتیت آتوپیک (AD)، همچنین به عنوان اگزمای آتوپیک شناخته می شود، یک اختلال التهابی پوستی مزمن، مداوم و عود کننده است که با خارش شدید مشخص می شود. AD از نظر بار بیماری، پیشروترین بیماری پوستی غیر کشنده است. علت چند عاملی آن شامل استعداد ژنتیکی، اختلال عملکرد سیستم ایمنی، نقایص سد اپیدرمی و عوامل محیطی است. از نظر بالینی، AD به صورت خارش مداوم، اریتم، ترک خوردگی و/یا خشکی ظاهر می شود. این بیماری عمدتاً کودکان مناطق شهری و توسعه یافته را تحت تأثیر قرار می دهد، با شیوع 20٪ در کودکان و 10٪ در بزرگسالان در کشورهای توسعه یافته در سه دهه گذشته.

1 پاتوژنز

پاتوژنز AD شامل اختلال عملکرد سد اپیدرمی، دیس بیوز میکروبیوم پوست و التهاب است. اختلال در سد اپیدرمی، اغلب گام اولیه در توسعه AD، می تواند ناشی از آلرژن ها، محرک ها، خراشیدن یا جهش های ژن FLG باشد. دیس بیوز، از جمله کلونیزاسیون یا عفونت توسطاستافیلوکوکوس اورئوسیامالاسزیا، سد را بیشتر مختل می کند و پاسخ های التهابی را تحریک می کند، به ویژه سلول های التهابی نوع Th2-.

اینترلوکین های مشتق شده از کراتینوسیت IL-33 و لنفوپویتین استرومایی تیموس (TSLP) سلول های التهابی نوع 2 را جذب و فعال می کنند. انتشار بعدی سیتوکین‌هایی مانند IL-4، IL-13 و IL-31 اختلال عملکرد سد را تشدید می‌کند، خارش را تقویت می‌کند و دیس‌بیوزیس را تداوم می‌بخشد. التهاب واسطه‌شده توسط IL-22 به تمایز غیرطبیعی کراتینوسیت و هیپرپلازی اپیتلیال کمک می‌کند. میانجی‌های اضافی، از جمله IL-5، IL-17، IL{10}}، و IL-23 نیز دخیل هستند.

پیشرفت در درک پاتوژنز AD منجر به توسعه اهداف درمانی نوآورانه شده است. به عنوان مثال، Dupilumab، یک آنتی بادی مونوکلونال کاملاً انسانی، سیگنال‌دهی IL-4 و IL{-13 را با اتصال خاص به زیرواحد IL-4R مجموعه گیرنده مشترک آنها مهار می‌کند. Tralokinumab (ضد IL{4}})، مورد تایید FDA و در اتحادیه اروپا، به طور انتخابی IL-13 را مهار می کند. علاوه بر این، مهارکننده‌های JAK مانند Baricitinib، Upadacitinib و Abrocitinib در درمان AD استفاده شده‌اند. درمان‌های نوظهور OX40، TSLP، IL-22، IL-33، IL-31، IL-12/23، IL-17، IgE و IL{{ 13}}.

2 ساخت مدل های حیوانی

مدل‌های حیوانی برای کشف مکانیسم‌های بیماری و توسعه استراتژی‌های درمانی جدید بسیار ارزشمند هستند. انواعی ازمدل های ADبا استفاده از حیواناتی مانند خرگوش، موش صحرایی، موش، خوکچه هندی و سگ ایجاد شده است. موش ها به دلیل مقرون به صرفه بودن، سهولت استقرار مدل و مناسب بودن برای دستکاری ژنتیکی مورد توجه ویژه قرار می گیرند.

بر اساس روش های القایی، مدل های AD را می توان به صورت زیر دسته بندی کرد:

• مدل های خود به خود:وفاداری بالا اما پرهزینه
• مدل های القایی:مقرون به صرفه و به طور گسترده برای مطالعه پاتوفیزیولوژی و غربالگری دارو استفاده می شود.
• مدل های ژنتیکی:تکرارپذیری بالا اما نیاز به منابع زیادی دارد.

در میان مدل‌های القایی، حساس‌کننده‌هایی مانند OVA (اووالبومین)، DNCB (2،4-دی‌نیتروکلروبنزن)، DNFB (2،4-دی‌نیتروفلوئوروبنزن)، واستافیلوکوکوس اورئوسسوپرآنتی ژن ها معمولا استفاده می شوند. در زیر نمونه هایی از ساخت مدل آورده شده است:

• مدل AD ناشی از OVA:موش ها در روزهای 0، 7 و 14 1{3}} میکروگرم OVA و 4 میلی گرم هیدروکسید آلومینیوم (200 میکرولیتر) تزریق داخل صفاقی دریافت می کنند. روز، روزانه جایگزین می شود و پس از یک هفته تکرار می شود.
• مدل AD ناشی از DNCB:پوست پاک شده پشتی با 2{3}}0 µL محلول 1% DNCB در روز حساس می‌شود.

3 ارزیابی اثربخشی مدل

3.1 امتیاز بالینی

مشاهدات بالینی ضایعات پوستی، از جمله اریتم/خونریزی، ادم/پاپول، بریدگی/فرسایش، و پوسته پوسته شدن/خشکی، از {{0}} (هیچ) تا 3 (شدید) نمره‌گذاری می‌شود. مجموع نمرات از 0 تا 12 متغیر است که از ناحیه اگزما و شاخص شدت (EASI) اقتباس شده است.

3.2 ضخامت گوش

برای مدل‌های گوش، اندازه‌گیری ضخامت گوش به عنوان یک شاخص التهاب عمل می‌کند و امتیازات بالینی ادم/پاپول را تکمیل می‌کند.

3.3 رفتار خراشیدن

فرکانس خراش در محل های آسیب دیده (گوش یا پشتی) یک معیار ارزیابی تکمیلی است.

3.4 هیستوپاتولوژی

تجزیه و تحلیل بافت شناسی تغییرات پاتولوژیک مانند هیپرکراتوز، تشکیل دلمه، زخم / فرسایش، هیپرپلازی اپیدرمی، ارتشاح های التهابی پوستی و احتقان عروقی را نشان می دهد. رنگ آمیزی آبی تولویدین برای تعیین کمیت ماست سل ها استفاده می شود که با شکل های تخم مرغی و گرانول های متراکم مشخص می شود.

3.5 تجزیه و تحلیل نشانگرهای زیستی

ارزیابی بیومارکرها شامل افزایش سطح IgE سرم و سیتوکین‌هایی مانند IL-4، IL-5 و IFN- است.

4 خلاصه و چشم انداز

AD یک چالش بهداشت عمومی مهم با یک بیماری زایی پیچیده است. علیرغم پیشرفت های قابل توجه در سال های اخیر، سوالات حل نشده باقی مانده است. پیشرفت‌ها در تکنیک‌های مدل‌سازی و درک علمی، توسعه مدل‌های حیوانی را نوید می‌دهد که بهتر از AD انسان تقلید می‌کنند، تحقیقات در زمینه بیماری‌زایی و ارزیابی اهداف درمانی جدید را تسهیل می‌کنند.