بررسی مدل های حیوانی برای اثربخشی داروی درماتیت آتوپیک

درماتیت آتوپیک (AD)، همچنین به عنوان اگزمای آتوپیک شناخته می شود، یک اختلال التهابی پوستی مزمن، مداوم و عود کننده است که با خارش شدید مشخص می شود. AD از نظر بار بیماری، وضعیت پوستی غیر کشنده است. علت چند عاملی آن شامل استعداد ژنتیکی، اختلال عملکرد سیستم ایمنی، نقص سد اپیدرمی و عوامل محیطی است. از نظر بالینی، AD به صورت خارش مداوم، اریتم، ترک خوردگی و/یا خشکی ظاهر می شود. این بیماری عمدتاً کودکان مناطق شهری و توسعه یافته را تحت تأثیر قرار می دهد، با شیوع 20 درصد در کودکان و 10 درصد در بزرگسالان در کشورهای توسعه یافته در سه دهه گذشته.

1 پاتوژنز

پاتوژنز AD شامل اختلال عملکرد سد اپیدرمی، دیس بیوز میکروبیوم پوست و التهاب است. اختلال در سد اپیدرمی، که اغلب گام اولیه در توسعه AD است، می تواند ناشی از آلرژن ها، محرک ها، خراشیدن یا جهش های ژن FLG باشد. دیس بیوز، از جمله کلونیزاسیون یا عفونت توسطاستافیلوکوکوس اورئوسیامالاسزیا، سد را بیشتر مختل می کند و باعث ایجاد پاسخ های التهابی، به ویژه سلول های التهابی نوع Th2 می شود.

اینترلوکین های IL-33 مشتق از کراتینوسیت و لنفوپویتین استرومایی تیموس (TSLP) سلول های التهابی نوع 2 را جذب و فعال می کنند. انتشار بعدی سیتوکین هایی مانند IL-4، IL-13، و IL-31 باعث تشدید اختلال عملکرد سد، تحریک خارش و تداوم دیس بیوز می شود. التهاب با واسطه Th22، که توسط IL-22 هدایت می شود، به تمایز غیر طبیعی کراتینوسیت و هیپرپلازی اپیتلیال کمک می کند. واسطه های اضافی، از جمله IL-5، IL-17، IL-12، و IL-23 نیز دخیل هستند.

پیشرفت در درک پاتوژنز AD منجر به توسعه اهداف درمانی نوآورانه شده است. به عنوان مثال، Dupilumab، یک آنتی بادی مونوکلونال کاملاً انسانی، سیگنال‌دهی IL-4 و IL-13 را با اتصال خاص به زیر واحد IL-4R مجتمع گیرنده مشترک آنها مهار می‌کند. Tralokinumab (ضد IL-13)، مورد تایید FDA و در اتحادیه اروپا، به طور انتخابی IL-13 را مهار می کند. علاوه بر این، مهارکننده‌های JAK مانند Baricitinib، Upadacitinib و Abrocitinib در درمان AD استفاده شده‌اند. درمان های نوظهور OX40، TSLP، IL-22، IL-33، IL-31، IL-12/23، IL-17، IgE و IL-5 را هدف قرار می دهند.

2 ساخت مدل های حیوانی

مدل‌های حیوانی برای کشف مکانیسم‌های بیماری و توسعه استراتژی‌های درمانی جدید بسیار ارزشمند هستند. انواعی ازمدل های ADبا استفاده از حیواناتی مانند خرگوش، موش صحرایی، موش، خوکچه هندی و سگ ایجاد شده است. موش ها به دلیل هزینه-اثربخشی، سهولت استقرار مدل، و مناسب بودن برای دستکاری ژنتیکی مورد توجه قرار می گیرند.

بر اساس روش های القایی، مدل های AD را می توان به صورت زیر دسته بندی کرد:

• مدل های خود به خود:وفاداری بالا اما پرهزینه
• مدل های القایی:مقرون به صرفه-و به طور گسترده برای مطالعه پاتوفیزیولوژی و غربالگری دارو استفاده می شود.
• مدل های ژنتیکی:تکرارپذیری بالا اما{0}}منابع فشرده.

در بین مدل های القایی، حساس کننده هایی مانند OVA (اووالبومین)، DNCB (2،4-دی نیتروکلروبنزن)، DNFB (2،4-دینیتروفلوئوروبنزن)، واستافیلوکوکوس اورئوسسوپرآنتی ژن ها معمولا استفاده می شوند. در زیر نمونه هایی از ساخت مدل آورده شده است:

• مدل AD القایی OVA-:موش‌ها در روزهای 0، 7 و 14 تزریق داخل صفاقی 10 میکروگرم OVA و 4 میلی‌گرم هیدروکسید آلومینیوم (200 میکرولیتر) دریافت می‌کنند.
• مدل AD القایی DNCB-:پوست پاک شده پشتی با 200 میکرولیتر محلول 1% DNCB در روز حساس می شود.

3 ارزیابی اثربخشی مدل

3.1 امتیاز بالینی

مشاهدات بالینی ضایعات پوستی، از جمله اریتم/خونریزی، ادم/پاپول، خراشیدگی/فرسایش، و پوسته پوسته شدن/خشکی، از 0 (هیچکدام) تا 3 (شدید) نمره گذاری می شود. مجموع نمرات از 0 تا 12 متغیر است که از ناحیه اگزما و شاخص شدت (EASI) اقتباس شده است.

3.2 ضخامت گوش

برای مدل‌های گوش، اندازه‌گیری ضخامت گوش به عنوان یک شاخص التهاب عمل می‌کند و امتیازات بالینی ادم/پاپول را تکمیل می‌کند.

3.3 رفتار خراشیدن

فرکانس خاراندن در محل های آسیب دیده (گوش یا پشتی) یک معیار ارزیابی تکمیلی است.

3.4 هیستوپاتولوژی

تجزیه و تحلیل بافت شناسی تغییرات پاتولوژیک مانند هیپرکراتوز، تشکیل دلمه، زخم / فرسایش، هیپرپلازی اپیدرمی، ارتشاح های التهابی پوستی و احتقان عروقی را نشان می دهد. رنگ آمیزی آبی تولویدین برای تعیین کمیت ماست سل ها استفاده می شود که با شکل های تخم مرغی و گرانول های متراکم مشخص می شود.

3.5 تجزیه و تحلیل نشانگرهای زیستی

ارزیابی بیومارکرها شامل افزایش سطح IgE سرم و سیتوکین‌هایی مانند IL-4، IL-5 و IFN می‌شود{2}}

4 خلاصه و چشم انداز

AD یک چالش بهداشت عمومی مهم با یک بیماری زایی پیچیده است. علیرغم پیشرفت های قابل توجه در سال های اخیر، سوالات حل نشده باقی مانده است. پیشرفت‌ها در تکنیک‌های مدل‌سازی و درک علمی، توسعه مدل‌های حیوانی را نوید می‌دهد که بهتر از AD انسان تقلید می‌کنند، و تحقیقات در زمینه بیماری‌زایی و ارزیابی اهداف درمانی جدید را تسهیل می‌کنند.