بررسی مسیرهای بالقوه برای ورود بیولوژیک ها به مغز

Prisys Biotech که در سال 2011 تأسیس شد، یک CRO پیشرو است که در این زمینه تخصص داردمدل سازی بیماری پستانداران غیر انسانی (NHP). ما راه حل های جامعی برایمطالعات فارماکولوژی و اثربخشی، ارزیابی های ایمنی، تحقیقات نشانگرهای زیستی و اعتبار سنجی مفهوم مکانیسم. با استفاده از مدل‌های حیوانی منحصربه‌فرد خود، از جمله NHP‌ها، سگ‌های آزمایشی، نتایج قوی و پیش‌بینی‌کننده‌ای ارائه می‌کنیم که پتانسیل ترجمه تحقیقات زیست‌پزشکی را به طور قابل‌توجهی افزایش می‌دهد و خطر شکست برنامه‌های بالینی را کاهش می‌دهد.

سد خونی مغزی (BBB) ​​یک مانع اصلی برای جلوگیری از ورود داروها به داخل استسیستم عصبی مرکزی (CNS)از حاشیه BBB که عمدتاً از مویرگ های مغز تشکیل شده است، تعادل یونی و حمل و نقل مواد مغذی را تنظیم می کند و در عین حال به عنوان یک مانع در برابر مواد مضر برون زا عمل می کند. این مویرگ‌ها توسط سلول‌های اندوتلیال میکروواسکولار مغز تشکیل می‌شوند که توسط پری‌سیت‌ها و یک لایه بازال با ضخامت 30-40 نانومتر احاطه شده‌اند و توسط پاهای انتهایی آستروسیتی در نزدیکی نورون‌ها پوشیده شده‌اند.

اگرچه BBB چندین پروتئین و گیرنده ناقل را بیان می کند، این مسیرها در درجه اول برای انتقال مواد مغذی طراحی شده اند. مواد محلول در آب می توانند از طریق مسیرهای پاراسلولی وارد شوند، در حالی که مواد محلول در چربی می توانند به طور غیرفعال منتشر شوند یا به طور فعال توسط پروتئین های حمل و نقل منتقل شوند. یک روش مهم برای عبور از BBB ترانس سیتوز با واسطه گیرنده (RMT) است که در آن مواد درون زا مانند آهن/ترانسفرین، انسولین و لیپوپروتئین ها وارد مغز می شوند. با این حال، اکثر مولکول‌های کوچک و تقریباً همه مولکول‌های بزرگ معمولاً به دلیل اتصالات محکم و پروتئین‌های ناقل ABC برای عبور از BBB تلاش می‌کنند.

گیرنده ترانسفرین (TfR)

گیرنده ترانسفرین دارای دو زیرگروه است: TfR1 و TfR2. TfR1 به طور انتخابی در سلول‌های اندوتلیال مویرگی مغز بسیار بیان می‌شود و آندوسیتوز و ترانس سیتوز ترانسفرین (Tf) را تسهیل می‌کند. TfR1 که با نام CD71 شناخته می شود، یک گلیکوپروتئین گذرنده نوع II است که توسط دو زیرواحد 90 کیلو دالتون که توسط پیوندهای دی سولفیدی به هم متصل شده اند تشکیل شده است. TfR2 همچنین به Tf در گردش متصل می شود، اما نقش فیزیولوژیکی آن حفظ سطح آهن به جای جذب آهن سلولی است. لیگاندهای TfR، سیستم‌های انتقال مانند لیپوزوم‌ها یا نانوذرات، و آنتی‌بادی‌های خاص گیرنده می‌توانند از طریق این مسیر از BBB عبور کنند.

به عنوان مثال، آنتی‌بادی‌های ضد ترانسفرین ضد موش صحرایی نشاندار شده با EGF برای تصویربرداری تومور مغزی استفاده شده‌اند. مطالعات روی آنتی‌بادی‌های دو اختصاصی که TfR و BACE1 (-secretase{4}}) را برای بیماری آلزایمر هدف قرار می‌دهند، نشان دادند که تمایل بیشتر به TfR منجر به ورود TfR بیشتر به لیزوزوم‌ها و تخریب آن می‌شود. بنابراین، میل بهینه TfR برای تحویل موثر آنتی‌بادی‌ها به مغز، افزایش قرار گرفتن در معرض محل هدف، حیاتی است.

گیرنده انسولین (IR)

گیرنده انسولین علاوه بر اینکه در کبد و روده به شدت بیان می شود، در BBB نیز وجود دارد و به عنوان مسیر اصلی برای ورود انسولین به مغز عمل می کند. به طور مشابه، داروها یا مولکول های دیگر به طور بالقوه می توانند از طریق این گیرنده وارد مغز شوند، مشروط بر اینکه بتوانند به آن متصل شوند.

برای مثال، پپتید نشاندار شده رادیویی A 1-40 کونژوگه با آنتی بادی گیرنده انسولین، غلظت پپتید مغز را در میمون‌های رزوس در مقایسه با آنتی‌بادی‌های غیر کونژوگه افزایش داد. علاوه بر این، فاکتور نوروتروفیک مشتق از مغز (BDNF) کونژوگه با یک آنتی بادی گیرنده انسولین، غلظت مغزی را در میمون‌های رزوس افزایش داد. این رویکرد با موفقیت -L-iduronidase را برای درمان موکوپلی ساکاریدوز، یک اختلال ذخیره لیزوزومی، به مغز رساند.

گیرنده لیپوپروتئین با چگالی کم (LDLR)

LDLR، یک پروتئین چند منظوره، در مویرگ های مغز بیان می شود. LDL یا سایر لیپوپروتئین های حاوی ApoB100 یا ApoE می توانند به LDLR متصل شوند و جذب سلولی لیپیدها را تسهیل کنند. این فرآیند که به عنوان مسیر گیرنده LDL شناخته می شود، به مولکول های بزرگ اجازه می دهد تا از طریق سلول های اندوتلیال مغز منتقل شوند.

مطالعات اخیر نشان داده است که siRNA کونژوگه با کلسترول که mRNA ژن OAT3 را هدف قرار می دهد، که در لیپوپروتئین های درون زا جاسازی شده است، با موفقیت siRNA را به مغز موش تحویل می دهد و یک رویکرد بالقوه خاموش کردن ژن را برای بیماری های مغزی ارائه می دهد.

پروتئین مرتبط با گیرنده لیپوپروتئین با چگالی کم 1 (LRP1)

LRP1، از نظر ساختار و عملکرد مشابه LDLR، لیگاندها را در سراسر BBB، از جمله پروتئین A، فعال کننده پلاسمینوژن بافتی، Apo-E2 و Apo-E3 منتقل می کند. LRP1 یک جریان پروتئین از مغز را واسطه می کند و آن را به یک هدف بالقوه برای درمان بیماری های عصبی تبدیل می کند.

گیرنده لپتین (LepR)

لپتین، یک هورمون پپتیدی متشکل از 167 اسید آمینه، وزن بدن را با اتصال به گیرنده های لپتین در هسته کمانی و عبور از BBB از طریق ترانس سیتوز تنظیم می کند. آسیب یا از دست دادن گیرنده های لپتین می تواند منجر به چاقی شود. محققان با موفقیت نانوذرات کونژوگه شده با آمینو اسیدهای کلیدی توالی لپتین را به مغز جوندگان رساندند.

گیرنده برای محصولات نهایی گلیکاسیون پیشرفته (RAGE)

RAGE، یک گیرنده گذرنده ایمونوگلوبولین 35 کیلو دالتون، به طور گسترده در سلول های مختلف، از جمله سلول های اندوتلیال، سلول های عضله صاف، و نورون ها بیان می شود. RAGE با پروتئین A تعامل دارد و انتقال آن را از طریق BBB انجام می دهد. برخلاف LRP1 که جریان پروتئین A را تسهیل می کند، RAGE A را از محیط به مغز منتقل می کند.

گیرنده رفتگر (SR)

کشف شده در ماکروفاژها، SR واسطه جذب و تخریب LDL اصلاح شده است. SR در سلول های اندوتلیال ریز عروقی مغز بیان می شود و جذب پلی آنیون ها مانند پروتئین های سوکسینیله را تسهیل می کند. SR I و II در رگ‌های کوچک مغز بیان می‌شوند و SR I واسطه جذب ویتامین E در خوک‌ها است.

نتیجه گیری

BBB با جلوگیری از ورود مواد مضر از مغز محافظت می کند، در حالی که اجازه می دهد مواد مغذی ضروری از آن عبور کنند. ترانس سیتوز با واسطه گیرنده مسیرهای بالقوه ای را برای ورود مواد بیولوژیک به مغز ارائه می دهد. با ترکیب گیرنده های مرتبط مانند ترانسفرین یا ایجاد آنتی بادی ها و پپتیدهای خاص گیرنده، محققان می توانند از این مسیرها برای تحویل دارو استفاده کنند. در حالی که TfR و IR بیشترین مطالعه‌شده‌ترین گیرنده‌ها برای تحویل داروی CNS هستند، گیرنده‌های دیگری مانند LRP1، LRP2، LepR، RAGE و SR نیز پتانسیل را دارند، البته با چالش‌های بیشتری.

تولید دارو برایبیماری های CNSبا پیشرفت‌های اندکی در درمان بیماری‌هایی مانند بیماری آلزایمر و گلیوما، دشوار است. ترانس سیتوز با واسطه گیرنده یک استراتژی امیدوارکننده است و پیشرفت در فن آوری های تحویل ممکن است راه را برای درمان های جدید برای اختلالات CNS هموار کند.

Prisys Biotech پیشرفته ارائه می دهدمدل های بیماری NHPو خدمات جامع در مطالعات فارماکولوژی و اثربخشی حیوانات بزرگ برای حمایت از تلاش‌های تحقیق و توسعه شما. تجربه گسترده و مدل‌های نوآورانه ما نتایج قوی و پیش‌بینی‌کننده را تضمین می‌کند و پتانسیل ترجمه تحقیقات زیست‌پزشکی شما را افزایش می‌دهد. برای جزئیات بیشتر، لطفا از وب سایت ما دیدن کنید.