داروهای پارکینسون چگونه در فارماکولوژی بر سلول‌های ایمنی مغز تأثیر می‌گذارند؟

بیماری پارکینسون (PD) یک اختلال عصبی است که با از دست دادن پیشرونده نورون‌های دوپامینرژیک در جسم سیاه پارس فشرده (SNpc) و تجمع اجسام لوی حاوی α-سینوکلئین مشخص می‌شود. در حالی که کاهش دوپامین نشانه اصلی پاتولوژیک است، التهاب عصبی در حال حاضر به عنوان یک عامل مهم در پیشرفت بیماری شناخته شده است. درک چگونگی تعامل درمان های دارویی با محیط ایمنی مغز، تمرکز تحقیقات پیش بالینی فعلی است. به عنوان یک سازمان تحقیقات قراردادی (CRO) متخصص درمدل های پستانداران غیر انسانی (NHP)Prisys Biotech بسترهای ترجمه مورد نیاز برای بررسی این تعاملات عصبی-ایمنی را فراهم می کند.

پاسخ ایمنی سیستم عصبی مرکزی (CNS) در PD شامل میکروگلیاهای ساکن، آستروسیت‌ها و سلول‌های ایمنی محیطی نفوذی است. میکروگلیا، سلول های ایمنی ساکن اولیه، ریزمحیط CNS را برای حفظ هموستاز کنترل می کند. در PD، محرک‌های پاتولوژیک مانند α-سینوکلئین تجمع یافته، باعث تحریک میکروگلیال می‌شوند.

میکروگلیای فعال شده می تواند به حالت پیش التهابی تبدیل شود و سیتوکین هایی از جمله فاکتور نکروز تومور آلفا (TNF-α)، اینترلوکین-1 بتا (IL-1β) و اینترلوکین-6 (IL-6) را آزاد کند. این واسطه ها می توانند به آسیب عصبی کمک کنند. آستروسیت ها نیز در پاسخ ایمنی شرکت می کنند. آنها می توانند توسط سیگنال های میکروگلیال فعال شوند و به طور بالقوه یک محیط التهابی را حفظ کنند. علاوه بر این، سلول‌های T محیطی در SNpc بیماران PD مشاهده شده‌اند، جایی که ممکن است با آنتی‌ژن‌های عصبی تعامل داشته باشند و محیط التهابی را بیشتر تعدیل کنند.

لوودوپا

لوودوپا همچنان درمان علامتی استاندارد برای PD است. از سد خونی مغزی عبور می کند و به دوپامین تبدیل می شود. لوودوپا علاوه بر نقشی که در پر کردن سطوح دوپامین دارد، در مطالعات پیش‌بالینی خواص تعدیل‌کننده ایمنی بالقوه را نشان داده است.

شواهد از مدل های خاص نشان می دهد که لوودوپا ممکن است بر فعالیت میکروگلیال تأثیر بگذارد. تحقیقات آزمایشگاهی نشان می‌دهد که لوودوپا می‌تواند تولید سیتوکین‌های التهابی را کاهش دهد، احتمالاً از طریق مهار مسیر سیگنال‌دهی فاکتور هسته‌ای کاپا B (NF-κB). با این حال، درمان طولانی مدت لوودوپا با عوارض حرکتی، مانند دیسکینزی ناشی از لوودوپا (LID) همراه است. تحقیقات در مورد اینکه آیا مصرف مزمن پروفایل سلول های ایمنی را تغییر می دهد یا به التهاب پایدار کمک می کند ادامه دارد.

آگونیست های دوپامین

آگونیست های دوپامین مانند پرامی پکسول و روپینیرول مستقیماً گیرنده های دوپامین را فعال می کنند. این عوامل در مراحل اولیه PD یا به عنوان مکمل لوودوپا مورد استفاده قرار می گیرند.

پرامیپکسول اثرات ضد التهابی را در مدل های حیوانی مختلف نشان داده است که با کاهش فعال سازی میکروگلیال و کاهش انتشار سیتوکین مشخص می شود. این اثرات ممکن است از طریق گیرنده های دوپامین D2 و D3 بیان شده بر روی سلول های گلیال ایجاد شود. به طور مشابه، روپینیرول ممکن است فعال شدن میکروگلیا و آستروسیت ها را کاهش دهد و به طور بالقوه درجه ای از مدولاسیون را در برابر آسیب عصبی ناشی از التهاب ارائه دهد.

مهارکننده های MAO-B

مهارکننده‌های مونوآمین اکسیداز B (MAO-B)، از جمله سلژیلین و رازاگیلین، فعالیت دوپامین را با مهار تخریب آن افزایش می‌دهند. این ترکیبات همچنین خواصی را نشان می دهند که بر پاسخ ایمنی تأثیر می گذارد.

گزارش شده است که سلژیلین باعث کاهش فعال سازی میکروگلیال و تولید گونه های اکسیژن فعال (ROS) می شود. راساگیلین اثرات مشابهی را نشان داده است، با مطالعاتی که نشان دهنده توانایی مهار فعال شدن NF-kB در میکروگلیا است. با کاهش برون ده واسطه های پیش التهابی، مهارکننده های MAO-B ممکن است بر میزان تخریب عصبی مرتبط با التهاب مزمن تأثیر بگذارند.

مشخص کردن اثرات داروهای PD بر سیستم ایمنی به دلایل مختلفی ضروری است:

• بهینه سازی درمانی:شناسایی عواملی که التهاب عصبی را تعدیل می‌کنند، ممکن است امکان ایجاد استراتژی‌هایی را فراهم کند که هم علائم و هم پیشرفت بیماری را بررسی می‌کنند.
• مدیریت عوارض جانبی:درک رابطه بین مصرف طولانی مدت دارو و تغییرات سلول های ایمنی می تواند به کاهش عوارضی مانند دیسکینزی کمک کند.
• بینش پاتوفیزیولوژیک:مطالعه برهمکنش بین عوامل دوپامینرژیک و سلول‌های ایمنی داده‌هایی را در مورد مکانیسم‌های زمینه‌ای PD فراهم می‌کند و از شناسایی اهداف درمانی جدید پشتیبانی می‌کند.

سیستم ایمنی پیچیده و ساختار مغز پستانداران غیر انسانی آنها را به مرتبط ترین گونه برای مطالعه تعاملات عصبی-ایمنی در PD تبدیل می کند. Prisys Biotech مدل‌های NHP را ارائه می‌کندمدل‌های تزریق هدفمند با MPTP و MPP+ومدل NHP بیان بیش از حد AAV-α-Synuclein- برای حمایت از این تحقیقات فارماکولوژیک.

Prisys فناوری های پیشرفته را برای تعیین کمیت اثرات درمان های PD ادغام می کند:

• دوز دقیق: تحویل دارو با هدایت MRI (RT-iMRI)وتحویل با همرفت (CED)امکان تجویز هدفمند داروها به طور مستقیم در مناطق عملکردی مغز، مانند جسم مخطط یا جسم سیاه.
• قابلیت های تصویربرداری:PET/CT و fMRI برای نظارت بر سطوح انتقال دهنده دوپامین (DAT)، تغییرات متابولیک و التهاب عصبی در زندگی استفاده می شود.
• تجزیه و تحلیل خودکار رفتار:سیستم BehaviorAtlas® ازسیستم تحلیل رفتار NHP مبتنی بر هوش مصنوعیبرای ارائه داده های عینی و کمی در مورد عملکرد حرکتی و اثربخشی دارو.

Prisys Biotech همچنین مدل هایی را برای شرایطی ارائه می دهد که ممکن است مسیرهای التهابی با PD مشترک باشد. به عنوان مثال، اختلال متابولیک که در مدل های هیپرلیپیدمی و NASH مورد مطالعه قرار گرفته است، به طور فزاینده ای با التهاب سیستمیک و مرکزی مرتبط است. علاوه بر این، مدل‌های فیبروز ریوی ایدیوپاتیک (IPF) امکان مطالعه مکانیسم‌های فیبروتیک و التهابی را فراهم می‌کنند که ممکن است فرآیندهای خاصی را در اختلالات نورودژنراتیو موازی کنند.

Prisys Biotech خدمات جامع پیش بالینی، از طراحی مطالعه تا کالبدگشایی و تجزیه و تحلیل هیستوپاتولوژیک را ارائه می دهد. تیم فنی ما در فارماکولوژی و نورولوژی NHP تخصص ارائه می دهد تا به محققان در ارزیابی اثرات عصبی-ایمنی نامزدهای جدید کمک کند. برای بحث در مورد در دسترس بودن مدل NHP و پشتیبانی تحقیقات ترجمه ای با Prisys Biotech تماس بگیرید.

با Prisys Biotech تماس بگیرید

مراجع

هیرش، EC، و Hunot، S. (2009). التهاب عصبی در بیماری پارکینسون: هدفی برای محافظت عصبی؟ عصب شناسی Lancet، 8 (4)، 382-397.

McGeer, PL, & McGeer, EG (2008). التهاب و بیماری پارکینسون. اختلالات حرکتی، 23 (ضمیمه 3)، S239-S246.

Tansey، MG، و Goldberg، MS (2010). التهاب در بیماری پارکینسون: هدفی برای محافظت عصبی؟ Nature Reviews Neurology، 6(1)، 30-40.

Teismann, P., & Schulz, JB (2004). استرس اکسیداتیو و اختلال عملکرد میتوکندری در بیماری پارکینسون مجله انتقال عصبی، 111 (8)، 1031-1050.